Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania mykafunginy

W badaniach przedklinicznych mykafunginy (Micafungin Zentiva) zaobserwowano szereg istotnych aspektów bezpieczeństwa, które wymagają szczegółowej analizy w kontekście potencjalnych zagrożeń dla pacjentów. Dane te obejmują głównie wpływ na wątrobę, drogi moczowe, układ krwiotwórczy oraz narządy rozrodcze męskie, a także badania mutagenności i rakotwórczości.¹

Wpływ na wątrobę i potencjał rakotwórczy

U szczurów zaobserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych, które wykazywały zależność zarówno od dawki, jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. Istotne jest, że zmiany w postaci FAH, które obserwowano po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku. Co więcej, te zmiany przeradzały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu leczenia, które rozwijały się przez pozostały okres życia szczurów.²

Rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania 3-miesięcznego podawania leku oraz w okresie do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż w przypadku mniejszej dawki wyniki nie były statystycznie istotne).³

Co szczególnie istotne, zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne uzyskiwane u ludzi. Należy jednak podkreślić, że związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej potencjalnymi właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, działanie hepatotoksyczne przejawiało się poprzez zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików, jednakże nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁵

Wpływ na układ moczowy

W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotne dawki mykafunginy, zaobserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W drugim badaniu również trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Istotne jest, że wyniki te wskazywały na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.⁶

Należy zauważyć, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.⁷

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Warto odnotować, że w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Co istotne, wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ mykafunginy na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹⁰

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono następujące zmiany: wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%). Należy jednak podkreślić, że w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały.¹¹

Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach. Zmiany te nie występowały po krótszym, 13-tygodniowym leczeniu.¹²

W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie.¹³

Istotne jest to, że w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.¹⁴

Badania mutagenności

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego. Badania te obejmowały również test nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis) w warunkach in vitro, w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.¹⁵

Porównanie NOAEL z ekspozycją kliniczną

W badaniach toksykologicznych stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) dla wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne stosowane u ludzi lub były od nich mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych jak obserwowane w badaniach przedklinicznych.¹⁶