Właściwości farmakokinetyczne
Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Methotrexat-Ebewe (10 mg/ml)

Metotreksat w postaci roztworu do wstrzykiwań charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne i potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego preparatu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu parenteralnym metotreksat wchłania się zwykle całkowicie. W przypadku podania domięśniowego, maksymalne stężenia w osoczu są osiągane stosunkowo szybko – po 30-60 minutach od momentu iniekcji.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym metotreksatu obserwuje się dwufazowy proces dystrybucji. Początkowa objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,18 l/kg, co odpowiada około 18% masy ciała pacjenta. Natomiast objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest znacznie większa i wynosi od 0,4 do 0,8 l/kg (40% do 80% masy ciała).³

W surowicy metotreksat wiąże się z białkami w około 50%, co wpływa na jego biodostępność i czas działania.⁴

Istotnym aspektem dystrybucji metotreksatu jest jego transport przez błony komórkowe. Lek współzawodniczy z folianami w transporcie aktywnym przez błonę komórkową, wykorzystując pojedyncze nośniki transportu czynnego. Przy wyższych stężeniach w surowicy (powyżej 100 mikromoli), główną drogą osiągnięcia skutecznych stężeń wewnątrzkomórkowych staje się transport bierny.⁵

Ważnym aspektem dystrybucji metotreksatu jest jego przenikanie przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy. Metotreksat podany doustnie lub parenteralnie nie przenika w ilościach terapeutycznych przez tę barierę. Wysokie stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym można uzyskać jedynie po podaniu dokanałowym.⁶

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że metotreksat wiąże się z białkami i jest bardzo wolno eliminowany z płynu wysiękowego opłucnej i z puchliny brzusznej. Z tego powodu eliminacja leku z organizmu może być znacznie opóźniona u pacjentów z tymi stanami klinicznymi.⁷

Metabolizm

Metotreksat podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie powstają trzy główne metabolity:⁸

• 7-hydroksymetotreksat – powstaje w wątrobie przy udziale oksydazy aldehydowej, szczególnie po podaniu dużych dawek metotreksatu w infuzji. Mimo że wykazuje on 200-krotnie mniejsze powinowactwo do reduktazy dihydrofolianowej niż lek macierzysty, może odgrywać istotną rolę w wychwycie komórkowym metotreksatu, procesie poliglutamylacji oraz hamowaniu syntezy DNA.⁹
• Kwas 2,4-diamino-N-metylopterowy (DAMPA) – powstaje z udziałem karbopeptydazy wytwarzanej przez bakterie jelitowe. Po dożylnym podaniu metotreksatu DAMPA stanowi tylko około 6% całkowitej ilości metabolitów wykrywanych w moczu.¹⁰

Poliglutamylacja

Istotnym procesem w metabolizmie metotreksatu jest jego poliglutamylacja, która prowadzi do wewnątrzkomórkowej kumulacji leku. Proces ten nie pozostaje w stanie równowagi ze stężeniem zewnątrzkomórkowym metotreksatu. Metotreksat i naturalne foliany współzawodniczą o dostęp do enzymu syntetazy poliglutamylowej. Duże stężenie wewnątrzkomórkowego metotreksatu prowadzi do zwiększonej syntezy poliglutamylometotreksatu, co nasila cytotoksyczne działanie leku.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania metotreksatu w końcowej fazie eliminacji różni się w zależności od wskazania klinicznego i zastosowanej dawki:¹²

• U pacjentów leczonych z powodu łuszczycy lub otrzymujących niskodawkową terapię przeciwnowotworową (mniej niż 30 mg/m² powierzchni ciała) – okres półtrwania wynosi od 3 do 10 godzin.
• U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu – okres półtrwania wynosi od 8 do 15 godzin.

Główną drogą eliminacji metotreksatu jest wydalanie przez nerki. Proces ten jest zależny od dawkowania i drogi podania leku. Po podaniu dożylnym, 80-90% podanej dawki jest wydalane w ciągu 24 godzin w stanie niezmienionym z moczem.¹³

Zachodzi również ograniczone wydalanie metotreksatu z żółcią, które nie przekracza 10% podanej dawki. Sugeruje się także, że metotreksat podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu, co może wpływać na całkowity czas eliminacji leku z organizmu.¹⁴