Toksyczność i ogólne środki ostrożności

Metotreksat jest lekiem o wysokim potencjale toksycznym, który może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym śmiertelnych. Z tego względu konieczna jest ścisła kontrola stanu pacjentów podczas terapii, aby umożliwić wczesne wykrycie objawów zatrucia. Pacjenci powinni zostać szczegółowo poinformowani o możliwych korzyściach z leczenia metotreksatem oraz związanym z nim ryzyku, w tym o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych działania toksycznego. Należy ich również poinstruować o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów mogących sugerować zatrucie¹.

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest świadomość, że odstawienie metotreksatu nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Podczas leczenia należy regularnie monitorować stężenie metotreksatu w surowicy, co pozwala na optymalizację terapii i zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych powikłań².

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), takich jak wysięk opłucnowy lub wodobrzusze. W tych przypadkach okres półtrwania metotreksatu w fazie eliminacji z osocza jest wydłużony, co prowadzi do zwiększonego ryzyka działań toksycznych. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia nadmiar płynu należy usunąć, stosując punkcję lub drenaż³.

Wpływ na układ krwiotwórczy

Metotreksat może powodować znaczące zahamowanie hematopoezy, prowadząc do niedokrwistości, niedokrwistości aplastycznej, pancytopenii, leukopenii, neutropenii i/lub małopłytkowości. Pierwsze objawy tych powikłań, które mogą zagrażać życiu, to: gorączka, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa oraz krwawienia skórne. Długotrwałe stosowanie metotreksatu może również prowadzić do rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku⁴.

W terapii nowotworów, metotreksat powinien być podawany tylko wtedy, gdy możliwa korzyść przeważa nad ryzykiem ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego. U pacjentów z ostrą białaczką limfatyczną może wystąpić ból w lewym nadbrzuszu, będący objawem zapalenia torebki śledziony na skutek rozpadu komórek białaczkowych⁵.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, którzy wcześniej byli poddawani leczeniu mielotoksycznemu lub napromieniowaniu obejmującemu szpik kostny. W takich przypadkach może dojść do zmniejszenia rezerwy szpikowej, co zwiększa wrażliwość na działanie metotreksatu i nasilone hamowanie czynności układu krwiotwórczego⁶.

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia metotreksatem nie należy stosować innych leków o działaniu hepatotoksycznym, a spożywanie alkoholu musi być całkowicie wyeliminowane. Metotreksat może wywoływać ostre zapalenie wątroby oraz, co istotniejsze, przewlekłą hepatotoksyczność zagrażającą życiu, przejawiającą się zwłóknieniem i marskością wątroby. Częstym objawem jest znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, które zazwyczaj ma charakter przemijający i bezobjawowy, bez rozwijającej się patologii wątroby⁷.

Szczególnie niebezpieczny jest wpływ metotreksatu na wirusowe zapalenia wątroby – może on powodować uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B i zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, które mogą zakończyć się zgonem. W niektórych przypadkach uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B następowało już po odstawieniu metotreksatu⁸.

U pacjentów z łuszczycą wykazano, że toksyczny wpływ na wątrobę wiąże się z całkowitą dawką skumulowaną i nasila się przy nadużywaniu alkoholu, otyłości, cukrzycy i zaawansowanym wieku. W bioptatach wątroby pobranych po długotrwałym stosowaniu metotreksatu stwierdzano zmiany histologiczne, w tym zwłóknienie i marskość⁹.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest dokładna ocena czynności wątroby. U pacjentów z utajonymi, przewlekłymi zakażeniami (np. półpasiec, gruźlica) oraz cukrzycą insulinozależną należy zachować szczególną ostrożność, ze względu na możliwość uaktywnienia choroby lub rozwoju marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz¹⁰.

Wpływ na czynność nerek

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się zwiększonych, dłużej utrzymujących się stężeń leku w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u osób w podeszłym wieku) leczenie wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz zastosowania mniejszych dawek¹¹.

Jednoczesne stosowanie metotreksatu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) nie jest zalecane w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niewydolność nerek, nawet łagodna. Leczenie metotreksatem może prowadzić do pogorszenia czynności nerek, ze zwiększeniem stężenia kreatyniny, mocznika oraz kwasu moczowego w surowicy, a w skrajnych przypadkach do ostrej niewydolności nerek ze skąpomoczem lub bezmoczem¹².

Przyczyną pogorszenia czynności nerek może być wytrącanie się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka czy zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu we krwi, nasilając jego toksyczność. W takich przypadkach należy przerwać podawanie metotreksatu do czasu ustąpienia objawów¹³.

Kryteria biochemiczne dotyczące czynności nerek

Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy przekracza 2 mg/dl, a klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min, nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem. W przypadku stosowania średnich i dużych dawek metotreksatu, klirens kreatyniny powinien być wyższy niż 60 ml/min¹⁴.

Przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem dużych dawek metotreksatu (>100 mg/m² pc.) konieczne jest upewnienie się, że stężenie kreatyniny jest prawidłowe, a klirens kreatyniny wynosi >80 mg/ml^{Powikłania żołądkowo-jelitowe}

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, krwawych wymiotów, czarnego zabarwienia stolca lub obecności krwi w stolcu leczenie należy natychmiast przerwać. Objawy te mogą wskazywać na krwotoczne zapalenie jelit, które niesie ryzyko perforacji i zgonu¹⁶.

Zaburzenia układu odpornościowego

Podczas leczenia metotreksatem mogą występować zakażenia oportunistyczne, w tym zagrażające życiu zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, które może prowadzić do zgonu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z objawami płucnymi¹⁷.

Ze względu na wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki badań immunologicznych i osłabiać odpowiedź na szczepienie. Szczepienia wykonywane podczas terapii metotreksatem mogą okazać się nieskuteczne¹⁸.

Przeciwwskazane jest stosowanie żywych szczepionek u pacjentów leczonych metotreksatem ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia¹⁹.

Powikłania płucne

U pacjentów z zaburzeniami czynności płuc należy zachować szczególną ostrożność. Powikłania płucne, takie jak wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc, mogą wystąpić podczas leczenia metotreksatem i objawiają się:

• kaszlem (również suchym)
• gorączką
• złym samopoczuciem ogólnym
• bólem w klatce piersiowej
• dusznością
• niedotlenieniem
• naciekami widocznymi w badaniu radiologicznym

Niespecyficzne zapalenie tkanki płucnej podczas leczenia metotreksatem może wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, mogące prowadzić do zgonu. W bioptatach tkanki płucnej stwierdzano różne zmiany, takie jak obrzęk śródmiąższowy, nacieki komórek jednojądrzastych lub ziarniniaki nieserowaciejące. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć szczegółową diagnostykę w celu wykluczenia podłoża zapalnego i nowotworowego²⁰.

Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą rozwinąć się w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu nawet małej dawki 7,5 mg na tydzień²¹.

Reakcje skórne

Jednorazowe lub wielokrotne podawanie metotreksatu może powodować ciężkie, a czasem zakończone zgonem reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)²².

Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”)²³.

Powikłania neurologiczne

Dożylne podawanie metotreksatu może prowadzić do wystąpienia ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu), które mogą prowadzić do zgonu. Opisywano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących metotreksat doustnie²⁴.

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), którą odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może być śmiertelna i należy ją uwzględniać w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których wystąpiły nowe lub nasilone objawy neurologiczne²⁵.

Powikłania neurologiczne u pacjentów onkologicznych

U pacjentów poddawanych wcześniej napromienianiu czaszki opisywano rozwój leukoencefalopatii po podawaniu metotreksatu drogą dożylną. Przewlekła leukoencefalopatia występowała również u pacjentów bez wcześniejszego napromieniania czaszki, którzy otrzymywali wielokrotne duże dawki metotreksatu razem z folinianem wapnia. Wykazano, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe leczenie metotreksatem zwiększa częstość leukoencefalopatii²⁶.

Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu, takie jak uszkodzenie OUN, podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia²⁷.

Obserwowano przypadki ciężkich neurologicznych działań niepożądanych o różnym nasileniu, od bólu głowy do porażenia, śpiączki i epizodów przypominających udar, u pacjentów (głównie młodzieży i młodych dorosłych) otrzymujących dokanałowo metotreksat w skojarzeniu z cytarabiną podawaną dożylnie²⁸.

Podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach obserwowano objawy przemijającego ostrego zespołu neurologicznego, który może objawiać się:

• zaburzeniami zachowania
• miejscowymi objawami czuciowo-ruchowymi (włącznie z przemijającą utratą wzroku)
• nieprawidłowymi odruchami

Dokładna przyczyna takich zaburzeń nie jest znana²⁹.

Nowotwory i zespół rozpadu guza

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które w niektórych przypadkach ustępowały po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli u pacjenta rozwinie się chłoniak, należy w pierwszej kolejności przerwać stosowanie metotreksatu i tylko w razie nieustąpienia powikłania wdrożyć odpowiednie leczenie³⁰.

U pacjentów z szybko rozwijającymi się guzami, metotreksat, podobnie jak inne produkty lecznicze o działaniu cytotoksycznym, może powodować zespół rozpadu guza. Powikłaniu temu można zapobiec lub je złagodzić przez wdrożenie odpowiedniego farmakologicznego postępowania podtrzymującego³¹.

Suplementacja kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu, dlatego w wybranych przypadkach może być wskazana suplementacja³².

Po terapii metotreksatem (w dawce od 100 mg/m² pc.) należy przeprowadzić ochronne (ratunkowe) leczenie folinianem wapnia. Zależnie od podawanej dawki metotreksatu i czasu trwania infuzji, konieczne mogą być różne dawki folinianu wapnia w celu zapobiegania ciężkim toksycznym działaniom niepożądanym. Ratunkowe podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć w ciągu 42 do 48 godzin po podaniu metotreksatu³³.

Wpływ na płodność i funkcje rozrodcze

Metotreksat może powodować zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi w czasie leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu, wpływając na spermatogenezę i oogenezę w okresie podawania. Objawy te wydają się ustępować po zakończeniu leczenia³⁴.

Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić możliwy wpływ na płodność z pacjentem w wieku rozrodczym płci żeńskiej, jak i męskiej. Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego pacjenci leczeni metotreksatem nie powinni planować ojcostwa podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące od zakończenia przyjmowania leku. Powinni oni uzyskać poradę dotyczącą możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ metotreksat może być genotoksyczny w dużych dawkach³⁵.

Kobiety planujące ciążę powinny zostać skierowane przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem do poradni genetycznej³⁶.

Ryzyko teratogenne

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwy wpływ na rozrodczość, utratę ciąży i wady wrodzone³⁷.

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Methotrexat-Ebewe należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję³⁸.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed wdrożeniem terapii metotreksatem konieczne jest wykonanie następujących badań:

• pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi
• aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa)
• stężenie bilirubiny i albuminy w surowicy
• badania czynności nerek (jeśli to konieczne, z oznaczeniem klirensu kreatyniny)
• serologiczna diagnostyka zapalenia wątroby (typu A, B, C)
• badanie w celu wykluczenia gruźlicy (jeśli to wskazane klinicznie)
• zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej

W przypadku podejrzenia choroby płuc lub gdy dostępne są wcześniejsze wyniki referencyjne, wskazane może być także badanie czynności płuc³⁹.

Podczas leczenia

Konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia metotreksatu w surowicy, zależnie od stosowanej dawki lub schematu leczenia, zwłaszcza w trakcie i po zakończeniu terapii metotreksatem w dużej dawce. Takie monitorowanie pozwala znacząco zmniejszyć toksyczność i śmiertelność związaną z leczeniem metotreksatem⁴⁰.

Szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia metotreksatu u pacjentów z wyższym ryzykiem toksyczności, w tym u pacjentów:

• po wcześniejszej terapii cisplatyną
• z wysiękiem opłucnowym
• z wodobrzuszem
• z niedrożnością przewodu pokarmowego
• odwodnionych
• ze zmniejszonym pH moczu
• z zaburzeniami czynności nerek

U tych pacjentów istnieje ryzyko zwiększonego stężenia metotreksatu lub jego opóźnionego zmniejszenia. Szczególnie ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia, gdyż jego toksyczne działanie może być wówczas nieodwracalne⁴¹.

Podczas leczenia metotreksatem należy systematycznie kontrolować:

1. Morfologię krwi – badania należy wykonywać stale (od kontroli codziennej do jednego oznaczenia w tygodniu), włącznie z liczbą płytek krwi i leukocytów
2. Czynność wątroby – monitoring aktywności enzymów wątrobowych
3. Czynność nerek – regularne oznaczanie stężenia kreatyniny, mocznika i elektrolitów
4. Stan jamy ustnej i gardła – w celu wykrycia zmian na błonach śluzowych
5. pH moczu – podczas infuzji metotreksatu należy kontrolować wydalanie i pH moczu. Przy stosowaniu dużych dawek konieczne jest dożylne podawanie wystarczającej ilości płynów oraz zapewnienie pH moczu ≥7 (alkalizacja moczu)

Nadir liczby krążących leukocytów, neutrofilów i płytek krwi występuje zwykle od 5 do 13 dni po dożylnym podaniu metotreksatu, z powrotem do wartości prawidłowych po 14-28 dniach. Leukopenia i neutropenia mogą występować w dwóch fazach: pierwszej w dniach 4-7 oraz drugiej po 12-21 dniach⁴².

Częstsze kontrole mogą być konieczne:

• na początku leczenia
• po zmianie dawki metotreksatu
• w sytuacjach zwiększonego ryzyka podwyższonego stężenia metotreksatu we krwi (np. odwodnienie, zaburzenia czynności nerek, podawanie dodatkowych leków lub zwiększenie dawki innych leków jednocześnie stosowanych, np. NLPZ)

Szczególne środki ostrożności w leczeniu łuszczycy

Metotreksat w leczeniu łuszczycy powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z dostatecznym doświadczeniem w jego stosowaniu. Ze względu na możliwość ciężkich działań toksycznych (z ryzykiem zgonu), metotreksat należy stosować tylko w przypadku łuszczycy o ciężkim, przewlekłym i powodującym inwalidztwo przebiegu, niereagującej odpowiednio na inne metody leczenia⁴³.

Dawkowanie w łuszczycy

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania i upewnić się, że pacjent rozumie, iż produkt leczniczy Methotrexat-Ebewe (metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na tydzień, a omyłkowe przyjmowanie codziennie zalecanej tygodniowej dawki metotreksatu powodowało toksyczne działanie zakończone zgonem. Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowego podawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu⁴⁴.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Metotreksat należy stosować ze szczególną ostrożnością u osób w podeszłym wieku. Należy często badać, czy nie występują u nich wczesne objawy toksyczności. Dawkę metotreksatu należy dostosować do osłabionej na skutek wieku pacjenta czynności wątroby i nerek. Dla pacjentów w starszym wieku (od 55 r.ż.) opracowano częściowo zmodyfikowane schematy leczenia, np. ostrej białaczki limfoblastycznej⁴⁵.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Leczenie metotreksatem dzieci wymaga szczególnej ostrożności i powinno przebiegać według schematów opracowanych dla tej grupy pacjentów, pod nadzorem specjalisty z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu chorób objętych wskazaniami do stosowania⁴⁶.

U dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfatyczną dożylne stosowanie metotreksatu w średniej dawce (1 g/m² pc.) może mieć ciężkie działanie neurotoksyczne (powodować uszkodzenie układu nerwowego), objawiające się zazwyczaj uogólnionymi lub częściowymi napadami drgawkowymi. U pacjentów z takimi objawami w badaniach z zastosowaniem obrazowania obserwowano leukoencefalopatię i/lub zwapnienia w małych naczyniach⁴⁷.

Szczególne środki ostrożności podczas podawania

Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody⁴⁸.

Produkt Methotrexat-Ebewe przed podaniem dokanałowym należy rozcieńczyć. Zalecane maksymalne stężenie wynosi 5 mg/ml. Podczas stosowania tego produktu leczniczego konieczne jest przestrzeganie zasad dotyczących postępowania z substancjami cytotoksycznymi⁴⁹.

Informacje dodatkowe

Produkt leczniczy zawiera około 3,74 mg sodu w fiolce 1 ml, co odpowiada 0,19% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy zawiera około 18,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych⁵⁰.

Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu⁵¹.