Działania niepożądane
Methotrexat-Ebewe 10 mg/ml

Działania niepożądane leku Methotrexat-Ebewe

Methotrexat-Ebewe (10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań) zawiera jako substancję czynną metotreksat – lek o silnym działaniu cytotoksycznym i immunosupresyjnym. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych metotreksatu ma zazwyczaj związek z wielkością dawki, sposobem podawania oraz czasem trwania leczenia. Ważną informacją jest fakt, że ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po podaniu małych dawek leku i na dowolnym etapie terapii, dlatego konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu.¹

Charakterystyka ogólna działań niepożądanych

Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. Jednak niektóre ciężkie działania niepożądane mogą w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do nagłego zgonu. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy w razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia oraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.²

Działania toksyczne ograniczające dawkowanie

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych są zazwyczaj działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę metotreksatu. Ich nasilenie zależy od zastosowanej dawki, sposobu stosowania i czasu trwania leczenia. Zapalenie błon śluzowych występuje po około 3 do 7 dniach od podania metotreksatu, a leukopenia i małopłytkowość po upływie od 4 do 14 dni. Efekty te są na ogół odwracalne i u pacjentów, u których nie stwierdza się zaburzeń mechanizmów eliminacji, ustępują w ciągu 14 dni.³

Wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest zazwyczaj pierwszym objawem działania toksycznego metotreksatu i pojawia się najczęściej w ciągu pierwszych 24-48 godzin po podaniu leku.⁴

Najczęściej występujące działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, kaszel, utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i zwiększone stężenie bilirubiny, łysienie, zmniejszony klirens kreatyniny, zmęczenie i złe samopoczucie.⁵

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych

Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, częstość działań niepożądanych określono następująco:

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)<sup data-drug="Methotrexat-Ebewe" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (6

Działania niepożądane w poszczególnych układach

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Metotreksat, jako lek o działaniu immunosupresyjnym, może zwiększać ryzyko zakażeń. Obniżona odporność na zakażenia i zapalenie gardła występują bardzo często w trakcie leczenia. Zakażenia oportunistyczne mogą w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu, podobnie jak posocznica. W bardzo rzadkich przypadkach może dojść do zakażeń wirusowych, grzybiczych czy bakteryjnych, takich jak zapalenie wątroby wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej, kryptokokoza, histoplazmoza czy zakażenia wirusem cytomegalii.⁷

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone

W trakcie leczenia metotreksatem istnieje ryzyko rozwoju chłoniaka złośliwego (niezbyt często) oraz raka skóry (częstość nieznana). W bardzo rzadkich przypadkach może wystąpić zespół rozpadu guza. Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne mogą ustąpić po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.⁸

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia hematologiczne są jednymi z najczęstszych działań niepożądanych metotreksatu. Do bardzo częstych należą małopłytkowość i leukopenia. Często występują niedokrwistość, pancytopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz agranulocytoza. Pierwszymi objawami powikłań zagrażających życiu mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny.⁹

Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać.¹⁰

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często podczas terapii metotreksatem występują ból głowy i zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Często pacjenci zgłaszają senność, parestezje lub niedoczulica. Do rzadszych objawów neurologicznych należą: niedowład połowiczy, splątanie, napady drgawek, encefalopatia/leukoencefalopatia (niezbyt często), a także niedowład, zaburzenia mowy, miastenia czy zaburzenia smaku (metaliczny posmak).¹¹

Dożylne podanie metotreksatu może prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu.¹²

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występującymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego są: utrata apetytu, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty oraz wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (zwłaszcza w ciągu pierwszych 24-48 godzin od podania leku). Niezbyt często dochodzi do owrzodzenia błony śluzowej żołądka i jelit, krwotoków, zapalenia trzustki.¹³

Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.¹⁴

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny. Niezbyt często występuje toksyczne działanie na wątrobę, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zwłóknienie i marskość wątroby oraz zmniejszenie stężenia albumin w surowicy. Rzadziej może dojść do ostrego zapalenia wątroby, a w bardzo rzadkich przypadkach do ostrej martwicy wątroby, ostrego zwyrodnienia wątroby i niewydolności wątroby.¹⁵

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Do bardzo częstych działań niepożądanych należy łysienie. Często występują: wysypka, rumień, świąd, wrażliwość na światło i owrzodzenie skóry. Niezbyt często obserwuje się ciężkie objawy toksyczności, takie jak: opryszczkopodobne wykwity na skórze, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), pokrzywka, zwiększona pigmentacja skóry, guzki pometotreksatowe oraz zaburzenia gojenia się ran.¹⁶

Zmiany łuszczycowe mogą się nasilić po jednoczesnej ekspozycji na światło ultrafioletowe. Stosowanie metotreksatu może być przyczyną nawrotu zapalenia skóry i poparzenia skóry spowodowanego przez napromienianie (tzw. reakcje przypomnienia).¹⁷

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często dochodzi do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Niezbyt często występują: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego (może przebiegać z krwiomoczem), zaburzenia oddawania moczu, bolesne oddawanie moczu, skąpomocz, bezmocz. Rzadziej obserwuje się hiperurykemię, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy oraz azotemię.¹⁸

Tabela działań niepożądanych leku Methotrexat-Ebewe

Szczególne sytuacje kliniczne i działania niepożądane

Działania niepożądane związane z podaniem domięśniowym

Po podaniu domięśniowym mogą wystąpić działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak odczucie pieczenia lub uszkodzenie tkanki (powstawanie ropnia jałowego, uszkodzenie tkanki tłuszczowej). Podanie podskórne metotreksatu jest zazwyczaj dobrze tolerowane – obserwowano tylko łagodne reakcje skórne, zmniejszające się w trakcie leczenia.¹⁹

Działania niepożądane związane z podaniem dokanałowym

Działanie toksyczne na OUN, które może wystąpić po podaniu dokanałowym, może objawiać się w różny sposób:

• Ostre chemicznie wywołane zapalenie pajęczynówki – objawiające się bólem głowy, pleców, ramion, sztywnością karku i gorączką
• Podostra mielopatia – charakteryzująca się np. niedowładem/porażeniem (obejmującym jeden lub kilka korzeni nerwowych)
• Przewlekła leukoencefalopatia – manifestująca się splątaniem, drażliwością, sennością, ataksją, otępieniem, drgawkami i śpiączką. Toksyczne działanie na OUN może nasilać się i prowadzić do zgonu²⁰

Dowiedziono, że jednoczesne napromienianie czaszki i dokanałowe stosowanie metotreksatu zwiększa częstość leukoencefalopatii. Po podaniu dokanałowym należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy neurotoksycznego działania metotreksatu (podrażnienie mózgu, przemijające lub trwałe porażenie, encefalopatia).²¹

Dokanałowe i dożylne podanie metotreksatu może również prowadzić do ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii prowadzącej do zgonu. Istnieją doniesienia o pacjentach z chłoniakami OUN w okolicy okołokomorowej, u których rozwinęło się wgłobienie mózgu po dokanałowym podaniu metotreksatu.²²

Monitorowanie działań niepożądanych i postępowanie

Ze względu na potencjalnie ciężkie działania niepożądane, które mogą wystąpić nawet po podaniu małych dawek metotreksatu, konieczne jest regularne monitorowanie stanu pacjenta w krótkich odstępach czasu. Większość działań niepożądanych jest odwracalna, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane, jednak niektóre ciężkie działania niepożądane mogą prowadzić do nagłego zgonu.²³

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy:

1. W razie konieczności zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatu
2. Wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne
3. Leczenie metotreksatem można wznowić wyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczenia
4. Należy mieć świadomość możliwego nawrotu działań toksycznych²⁴

Szczególnie ważne jest monitorowanie:

• Morfologii krwi – ze względu na możliwość wystąpienia małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy i innych zaburzeń hematologicznych
• Funkcji wątroby – regularne badanie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny
• Funkcji nerek – ze szczególnym uwzględnieniem klirensu kreatyniny
• Objawów neurologicznych – zwłaszcza u pacjentów otrzymujących metotreksat dokanałowo
• Stanu błon śluzowych – szczególnie jamy ustnej, gdzie wrzodziejące zapalenie jest zazwyczaj pierwszym objawem działania toksycznego²⁵

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.²⁶