Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Mantreda, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jego skuteczność kliniczną. Poniższa analiza przedstawia szczegółowo procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku, z uwzględnieniem różnic wynikających z wieku, płci, masy ciała, grupy etnicznej oraz zaburzeń czynności nerek i wątroby.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, która jest zależna od dawki:²

• 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg (niezależnie od przyjmowania posiłku)
• 66% dla dawki 20 mg przyjmowanej na czczo

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg z posiłkiem zwiększa średni AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Z tego względu produkt Mantreda w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Liniowa farmakokinetyka

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban w postaci tabletek 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania.⁴

Zależność od miejsca uwalniania

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono zmniejszenie AUC i Cmax o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja zmniejsza się jeszcze bardziej, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i ekspozycji na lek.⁵

Alternatywne formy podania

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, jest porównywalna z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

Dzieci otrzymywały rywaroksaban w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym w obu postaciach. Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości ani stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.⁷

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) u dzieci stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem. Tabletkę rywaroksabanu 15 mg u dzieci również należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁸

Dystrybucja rywaroksabanu

Dystrybucja u dorosłych

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Brak również danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja u dorosłych

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹¹

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹²

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym:¹⁴

• od 5 do 9 godzin u młodych osób
• od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do < 18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁵

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z obniżeniem wieku i wynoszą:¹⁶

• 4,2 godziny u młodzieży
• około 3 godziny u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 godziny u dzieci poniżej 0,5 roku

Szczególne populacje pacjentów

Różnice płciowe

U dorosłych nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo to nie ma potrzeby zmiany dawkowania u tych pacjentów.¹⁸

Wpływ masy ciała

U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.¹⁹

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Analiza eksploracyjna również nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²¹

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące zmiany:²²

• 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
• 2,6-krotnie większa wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu
• zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki (podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek)

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²³

Produkt Mantreda jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych, zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:²⁵

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując produkt Mantreda u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁶

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²) nie są dostępne.²⁷

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

Dane farmakokinetyczne u dorosłych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:²⁸

• po 2 do 4 godzin od podania (w przybliżeniu moment maksymalnego stężenia): 215 μg/l (22-535 μg/l)
• około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu moment minimalnego stężenia): 32 μg/l (6-239 μg/l)

Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały podsumowane w tabeli poniżej.²⁹