Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Mantreda

Stosowanie produktu Mantreda (rywaroksaban) wymaga ścisłego nadzoru klinicznego zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Podczas terapii należy szczególnie monitorować pacjentów pod kątem powikłań krwotocznych oraz przestrzegać określonych środków ostrożności.¹

Ryzyko krwotoku

Pacjenci otrzymujący rywaroksaban wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku. Jeśli wystąpi poważny krwotok, terapię należy natychmiast przerwać.²

Dane z badań klinicznych wskazują, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwuje się krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz standardowego nadzoru klinicznego, laboratoryjne monitorowanie hemoglobiny/hematokrytu może być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania klinicznego znaczenia jawnego krwawienia.³

Podgrupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia wymagają szczególnie starannej obserwacji pod kątem objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości po rozpoczęciu leczenia. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego należy systematycznie poszukiwać miejsca krwawienia.⁴

Chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, oznaczanie stężenia leku za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o stężeniu rywaroksabanu może ułatwić podjęcie decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego).⁵

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia konieczna jest dokładna ocena ryzyka krwawienia w tej grupie pacjentów.⁶

Produkt Mantreda nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²) ze względu na brak danych klinicznych.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Mantredę u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu.⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Mantreda u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują:

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych (takich jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)¹⁰
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)¹¹

Wymienione substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do wartości istotnych klinicznie (średnio 2,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹²

Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.¹³

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)¹⁴
• Kwas acetylosalicylowy¹⁵
• Inhibitory agregacji płytek krwi¹⁶
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹⁷

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.¹⁸

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi¹⁹
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym²⁰
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)²¹
• retinopatią naczyniową²²
• rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie²³

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby.²⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, gdyż wiążą się one ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.²⁵

U pacjentów z nowotworami złośliwymi i wysokim ryzykiem krwawienia stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²⁶

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawnej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Mantreda nie zostały zbadane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających, że lek zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się leczenia produktem Mantreda w tej populacji.²⁷

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), ponieważ leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może być związane z większą częstością nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁸

Pacjenci poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego głównym celem była ocena bezpieczeństwa u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak jest danych dla pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.²⁹

Pacjenci z zatorowością płucną

Produkt Mantreda nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są niestabilni hemodynamicznie lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu nie zostały ustalone w tych sytuacjach klinicznych.³⁰

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, którzy poddawani są znieczuleniu przewodowemu (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłuciu podpajęczynówkowemu/zewnątrzoponowemu, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Powikłanie to może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.³¹

Ryzyko to może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie innych produktów wpływających na hemostazę³²

Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.³³

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.³⁴

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu w czasie znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Najlepszym momentem do założenia lub usunięcia cewnika zewnątrzoponowego lub wykonania nakłucia lędźwiowego jest czas, gdy szacowane działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest niskie. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany i należy go rozważyć w kontekście pilności procedury diagnostycznej.³⁵

Na podstawie ogólnej charakterystyki farmakokinetycznej rywaroksabanu, usunięcie cewnika zewnątrzoponowego powinno nastąpić po upływie co najmniej dwukrotności okresu półtrwania, czyli:

• Co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów
• Co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku³⁶

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać najwcześniej po 6 godzinach od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.³⁷

Brak jest danych dotyczących czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci podczas stosowania rywaroksabanu. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.³⁸

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Mantreda (15 mg lub 20 mg) co najmniej 24 godziny przed interwencją.³⁹

Jeśli odroczenie zabiegu nie jest możliwe, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji.⁴⁰

Stosowanie produktu Mantreda należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z oceną lekarza prowadzącego osiągnięta została odpowiednia hemostaza.⁴¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko wystąpienia krwotoku u pacjentów stosujących rywaroksaban.⁴²

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS⁴³

Ryzyko wystąpienia tych powikłań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.⁴⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Mantreda zawiera laktozę i sód. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁵

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁶