Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi jest dobrze poznany u dorosłych, natomiast zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie został w pełni określony. Przedstawione poniżej dane dotyczą głównie interakcji zaobserwowanych u osób dorosłych, które należy również wziąć pod uwagę przy stosowaniu produktu u pacjentów pediatrycznych, zgodnie z zaleceniami z punktu 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹

Interakcje związane z metabolizmem i transportem leku

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Rywaroksaban jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), co stwarza ryzyko wystąpienia interakcji z lekami wpływającymi na te szlaki metaboliczne.²

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV) znacząco zwiększają ekspozycję na rywaroksaban. Na przykład jednoczesne stosowanie ketokonazolu (400 mg/dobę) lub rytonawiru (600 mg 2 razy/dobę) powoduje 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,7-/1,6-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu, co wiąże się z istotnym nasileniem działania farmakodynamicznego oraz podwyższonym ryzykiem krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Mantreda u pacjentów otrzymujących jednocześnie azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnoustrojowym lub inhibitory proteazy HIV.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i P-gp powodują mniej znaczące zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu:

• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor P-gp – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być znacząca u osób z podwyższonym ryzykiem powikłań krwotocznych.⁴
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna zwiększa AUC 1,8-krotnie, a Cmax 1,6-krotnie, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek powoduje 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek.⁵
• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Podobnie jak w przypadku innych umiarkowanych inhibitorów, interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia.⁶

Należy unikać jednoczesnego stosowania dronedaronu z rywaroksabanem ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące tej interakcji.⁷

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności przeciwzakrzepowej. Na przykład ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu z towarzyszącym osłabieniem działania farmakodynamicznego.⁸

Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.⁹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia. W badaniach klinicznych wykazano, że podanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) jednocześnie z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) wywołuje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁰

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne leki przeciwzakrzepowe.¹¹

Interakcje związane ze zmianą leczenia między warfaryną a rywaroksabanem

Podczas zmiany leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę obserwuje się więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym indywidualne wartości INR mogą osiągać nawet 12. Natomiast wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.¹²

W okresie zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban, w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, można wykorzystywać oznaczenie aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ badania te nie podlegają wpływowi warfaryny. Czwartego dnia po odstawieniu warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹³

W okresie zmiany leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, pomiar INR można wiarygodnie przeprowadzić przy stężeniu minimalnym (Ctrough) rywaroksabanu (24 godziny po poprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym czasie rywaroksaban ma minimalny wpływ na wynik testu.¹⁴

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁵

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwpłytkowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas takiej terapii skojarzonej:¹⁶

• Naproksen (500 mg) – jednoczesne podanie z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, chociaż u niektórych pacjentów może prowadzić do nasilenia działań farmakodynamicznych.¹⁷
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – jednoczesne podanie z rywaroksabanem nie wywołuje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹⁸
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadzi do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów obserwowano znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny czy aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁹

Interakcje z lekami z grup SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego podawania z rywaroksabanem, ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych obserwowano liczbowo wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem we wszystkich grupach terapeutycznych.²⁰

Interakcje z innymi lekami

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²¹

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto podkreślić, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zgodnie z oczekiwanym mechanizmem działania.²³

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje farmakokinetyczne między rywaroksabanem a alkoholem nie zostały szczegółowo udokumentowane w dostępnych danych klinicznych, na podstawie wiedzy farmakologicznej można sformułować kilka istotnych zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania.

Alkohol etylowy może powodować istotne konsekwencje kliniczne podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem poprzez kilka mechanizmów:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol, szczególnie spożywany przewlekle i w dużych ilościach, wywiera działanie antyagregacyjne na płytki krwi, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na funkcję wątroby – przewlekłe spożywanie alkoholu może zaburzać funkcję wątroby, która jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm rywaroksabanu (poprzez izoenzym CYP3A4). U pacjentów z chorobami wątroby wywołanymi alkoholem może dochodzić do zmian w farmakokinetyce rywaroksabanu.
• Zwiększone ryzyko urazów – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, które u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe mogą prowadzić do groźnych powikłań krwotocznych.

W związku z powyższym, pacjentom leczonym rywaroksabanem zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu do minimum
• Unikanie jednorazowego spożywania dużych ilości alkoholu
• Szczególną ostrożność i obserwację pod kątem objawów krwawienia przy okazjonalnym spożyciu alkoholu
• Dokładne monitorowanie parametrów krzepnięcia u pacjentów regularnie spożywających alkohol

Tabela interakcji lekowych rywaroksabanu