Właściwości farmakokinetyczne
Levetiracetam NeuroPharma 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym o wysokiej przewidywalności i stabilności. Jest to związek dobrze rozpuszczalny i przenikający przez błony biologiczne. Profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Podczas terapii wielodawkowej nie obserwuje się zmian klirensu, co potwierdza brak zjawiska autoindukcji metabolicznej. Nie wykazano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych zależnych od płci, rasy czy rytmu dobowego. Warto podkreślić, że profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Z uwagi na całkowite wchłanianie i liniowy przebieg tego procesu, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Wykazano również istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu u dorosłych oraz dzieci, co może mieć znaczenie w kontekście nieinwazyjnego monitorowania terapii. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 dla preparatu w postaci tabletek, przy pomiarze 4 godziny po podaniu leku w postaci roztworu doustnego.²

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z prawie całkowitą biodostępnością sięgającą 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 1,3 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach regularnego przyjmowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy dawkowaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Istotną cechą lewetyracetamu jest fakt, że stopień jego wchłaniania nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.³

Dystrybucja

W zakresie dystrybucji brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Charakterystyczną cechą leku jest niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza w stopniu nie przekraczającym 10%. Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie, sugerując dobrą penetrację leku do tkanek.<sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. […] Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie człowieka. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstawania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁵

Zidentyfikowano także dwa inne, mniej istotne ilościowo metabolity: jeden powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo, zarówno dla macierzystej cząsteczki lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wywiera wpływu in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁷

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wykazuje brak lub minimalny wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, natomiast powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Zarówno dane in vitro, jak i wyniki badań interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy spodziewać się znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. W związku z powyższym, ryzyko istotnych klinicznie interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami oraz innych substancji z lewetyracetamem jest bardzo niskie.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje stały niezależnie od dawki, drogi podania oraz przy podawaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Główną drogą wydalania lewetyracetamu jest wydalanie nerkowe, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i stanowi zaledwie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast jego głównego metabolitu ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Mechanizm eliminacji nerkowej lewetyracetamu obejmuje głównie filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit, poza filtracją kłębuszkową, jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne przy dawkowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (z 7 do 10-11 godzin). Zmiana ta jest bezpośrednio związana z fizjologicznym pogorszeniem funkcji nerek w tej grupie wiekowej i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 25 godzin w okresie międzydializacyjnym oraz około 3,1 godziny podczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu, co potwierdza skuteczność tej metody w eliminacji leku z organizmu.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek, a nie z pierwotnego uszkodzenia wątroby.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

W populacji dzieci w wieku od 4 do 12 lat z padaczką, po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.), okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych z padaczką.¹⁶

Przy dawkowaniu wielokrotnym (20-60 mg/kg mc./dobę) u dzieci w wieku od 4 do 12 lat lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występuje między 0,5 a 1,0 godziną po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego oraz pola pod krzywą stężenia. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu – 1,1 ml/min/kg mc.¹⁷

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat

W najmłodszej grupie pediatrycznej (1 miesiąc – 4 lata) z padaczką, po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml, lewetyracetam również cechuje się szybkim wchłanianiem, a stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie od podania. Analizy farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu z dorosłymi (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej w grupie pacjentów od 1 miesiąca do 16 lat wykazała, że masa ciała jest kluczowym czynnikiem wpływającym na pozorny klirens leku (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek pacjenta istotnie wpływa na oba parametry, przy czym efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

Warto zaznaczyć, że w analizach farmakokinetyki populacyjnej zaobserwowano wzrost pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może mieć znaczenie kliniczne i wymagać modyfikacji dawkowania.²⁰