Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu obejmują kompleksowe badania farmakologiczne, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Analiza zebranych wyników nie wykazała szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania tego leku przeciwpadaczkowego. ¹

Objawy niepożądane obserwowane u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach przedklinicznych u gryzoni zaobserwowano pewne działania niepożądane, których nie odnotowano w badaniach klinicznych u ludzi. Szczególnie u szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, przy ekspozycji podobnej jak u ludzi, występowały zmiany w wątrobie świadczące o procesach adaptacyjnych organizmu. Zmiany te obejmowały: ²

• Zwiększenie masy wątroby – jako odpowiedź adaptacyjna na substancję aktywną
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego – wskazujący na adaptację komórkową
• Nacieczenie tłuszczowe – świadczące o zaburzeniach metabolicznych w hepatocytach
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu – biochemiczny wskaźnik zmian funkcji wątroby

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania oceniające wpływ lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne przeprowadzono na szczurach. Nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg masy ciała/dobę (co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych negatywnych efektów dotyczących płodności lub reprodukcji zarówno u samic, jak i samców szczurów w pokoleniu F1 oraz ich rodziców. ³

Toksyczność rozwojowa u szczurów

W ocenie wpływu lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy szczurów przeprowadzono dwa specjalistyczne badania (EFD – embryo-fetal development), w których zastosowano dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała/dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę, odnotowano nieznaczne zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. ⁴

Istotne jest, że nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg masy ciała/dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg masy ciała/dobę dla płodów. ⁵

Toksyczność rozwojowa u królików

Przeprowadzono cztery badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego u królików, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała/dobę. Stwierdzono, że dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała znaczącą toksyczność u ciężarnych samic i prowadziła do zmniejszenia masy ciała płodów. Obserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i zaburzeniami szkieletowymi. ⁶

W przypadku królików, dawka NOAEL została określona na poziomie <200 mg/kg masy ciała/dobę dla samic i 200 mg/kg masy ciała/dobę dla płodów, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². <sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 7

Badania rozwoju okołoporodowego i poporodowego

Przeprowadzono kompleksowe badanie rozwoju około- i poporodowego u szczurów, którym podawano lewetyracetam w dawkach 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała/dobę. Ustalono, że dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 oraz dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Odpowiada to 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². ⁸

Wpływ na młode organizmy zwierzęce

Szczególnie istotne z punktu widzenia pediatrycznego stosowania lewetyracetamu są badania przeprowadzone na młodych osobnikach zwierząt. W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała/dobę (co stanowi 6-17-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych parametrach oceniających rozwój lub dojrzewanie organizmów. ⁹