Właściwości farmakodynamiczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna leku Levetiracetam NeuroPharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest pochodną pirolidonu, dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego, przy czym chemicznie nie wykazuje powiązania z żadną z istniejących substancji czynnych stosowanych w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu, mimo przeprowadzonych badań, nie został dotychczas w pełni poznany. Wyniki analiz przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały wielokierunkowy wpływ lewetyracetamu na procesy neuronalne, w tym:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, indukowanego przez cynk i beta-karboliny³

Szczególnie istotny jest fakt, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni, zidentyfikowanym jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to odgrywa istotną rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zaobserwowano korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu (oraz jego spokrewnionych analogów) do białka SV2A a mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma znaczący wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.⁴

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wykazuje ochronne działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, przy czym sam nie wywołuje działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest pozbawiony aktywności farmakologicznej.⁵

Szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego lewetyracetamu u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi. Efekt terapeutyczny zaobserwowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG), gdzie rejestrowano wyładowania padaczkowe oraz odpowiedź świetlnonapadową na przerywane bodźce świetlne.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych została potwierdzona u pacjentów w różnych grupach wiekowych: dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt od 1 miesiąca życia z rozpoznaną padaczką.⁷

W przypadku dorosłych pacjentów przeprowadzono trzy badania porównawcze, kontrolowane placebo, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Stosowane dawki dobowe wynosiły 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podzielone na dwie dawki, z okresem leczenia wynoszącym do 18 tygodni. Zagregowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, u których odnotowano zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wyniósł odpowiednio:

• 27,7% dla dawki 1000 mg na dobę
• 31,6% dla dawki 2000 mg na dobę
• 41,3% dla dawki 3000 mg na dobę
• 12,6% w grupie placebo⁸

W populacji pediatrycznej (dzieci w wieku od 4 do 16 lat) skuteczność lewetyracetamu oceniono w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podzielonej na dwie dawki. Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia obserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.⁹

Skuteczność leku u najmłodszych pacjentów (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obejmującym 116 pacjentów. Zastosowano następujące schematy dawkowania roztworu doustnego:

• Dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹⁰

W obu schematach całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwotnym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów przyjmujących lewetyracetam i 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te były spójne w całej badanej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji długoterminowego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% przez co najmniej rok.¹¹

Należy zaznaczyć, że spośród 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, biorących udział w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹²

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjenci otrzymywali losowo:

• Karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub
• Lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę¹³

Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na terapię. W trakcie badania osiągnięto następujące wyniki:

• Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR (skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2%, 95% CI: -7,8 – 8,2%)
• U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR)¹⁴

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci cierpieli na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi, przy czym u większości z nich rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.¹⁶

Lewetyracetam stosowany był w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. Przy dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Grupa badana obejmowała dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z padaczką idiopatyczną uogólnioną, której towarzyszyły napady PGTC w różnych zespołach klinicznych (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁸

Dawki stosowane w badaniu wynosiły:

• Dla dorosłych i młodzieży: 3000 mg/dobę
• Dla dzieci: 60 mg/kg mc./dobę¹⁹

W obu grupach lek podawano w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.²⁰