Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Imatinib LEK-AM

Imatinib LEK-AM, jako inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, wymaga zachowania określonych środków ostrożności w terapii ze względu na potencjalne interakcje lekowe, działanie na poszczególne układy i narządy oraz określone grupy pacjentów. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących monitorowania stanu pacjenta oraz dostosowywania dawki w zależności od występujących działań niepożądanych¹.

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Podczas terapii imatynibem należy zachować szczególną ostrożność stosując jednocześnie leki, które mogą wchodzić w istotne klinicznie interakcje. Dotyczy to kilku grup leków²:

• Inhibitory proteaz – mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu
• Azolowe leki przeciwgrzybicze – mogą hamować metabolizm imatynibu
• Antybiotyki makrolidowe – wybrane związki mogą wpływać na farmakokinetykę imatynibu
• Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak:
  • cyklosporyna
  • pimozyd
  • takrolimus
  • syrolimus
  • ergotamina
  • diergotamina
  • fentanyl
  • alfentanyl
  • terfenadyna
  • bortezomib
  • docetaksel
  • chinidyna
• Warfaryna i inne pochodne kumaryny – imatynib może wpływać na ich metabolizm

Szczególnie istotne klinicznie jest unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na substancję czynną i w konsekwencji zwiększać ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do induktorów CYP3A4, których należy unikać, zalicza się³:

• deksametazon
• fenytoina
• karbamazepina
• ryfampicyna
• fenobarbital
• ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Niedoczynność tarczycy

U pacjentów po tyroidektomii otrzymujących substytucję lewotyroksyną występowały przypadki niedoczynności tarczycy w trakcie terapii imatynibem. U tej grupy pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH)⁴.

Monitorowanie czynności wątroby

Metabolizm imatynibu odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% leku jest wydalane przez nerki. Ta farmakokinetyczna właściwość substancji wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby⁵.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) wymagane jest szczegółowe monitorowanie⁶:

• morfologii krwi obwodowej
• aktywności enzymów wątrobowych

Należy pamiętać, że pacjenci z nowotworami GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, co może powodować zaburzenia jej funkcji. Podczas stosowania imatynibu raportowano przypadki⁷:

• uszkodzenia wątroby
• niewydolności wątroby
• martwicy wątroby

Szczególnie wysoki poziom ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności obserwuje się podczas leczenia skojarzonego imatynibem z chemioterapią wysokodawkową. W takich przypadkach niezbędne jest dokładne monitorowanie czynności wątroby⁸.

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) przyjmujących imatynib występuje znacznego stopnia zatrzymanie płynów, które może manifestować się jako⁹:

• wysięk opłucnowy
• obrzęki obwodowe
• obrzęk płuc
• wodobrzusze
• powierzchowny obrzęk

Ze względu na to powikłanie zaleca się¹⁰:

• regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów
• wnikliwą analizę w przypadku nieoczekiwanego, szybkiego przyrostu masy ciała
• wdrożenie odpowiedniego leczenia wspomagającego i innych działań terapeutycznych w razie konieczności

Zwiększoną częstość przypadków zatrzymania płynów obserwowano u¹¹:

• pacjentów w podeszłym wieku
• pacjentów z chorobą serca w wywiadzie

Pacjenci z chorobami serca

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania. Wszyscy pacjenci, u których pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe niewydolności serca lub nerek, powinni zostać poddani ocenie lekarskiej i odpowiedniemu leczeniu¹².

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w mięśniu sercowym. W takich przypadkach¹³:

• raportowano pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego
• obserwowano zaburzenia funkcji lewej komory, związane z degranulacją komórek HES przed rozpoczęciem leczenia imatynibem

Stan ten jest zazwyczaj odwracalny po¹⁴:

• podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym
• zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie
• czasowym odstawieniu imatynibu

Ze względu na możliwość działań niepożądanych ze strony serca u pacjentów z HES/CEL, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka¹⁵.

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR oraz u pacjentów z HES/CEL, wysokie stężenie eozynofilów może stanowić czynnik ryzyka powikłań kardiologicznych. Przed rozpoczęciem leczenia imatynibem w tych grupach pacjentów zaleca się¹⁶:

• konsultację kardiologiczną
• wykonanie echokardiogramu
• oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć¹⁷:

• dalszą obserwację kardiologiczną
• profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza¹⁸.

Na podstawie dostępnych danych nie zidentyfikowano jednoznacznych czynników predysponujących do krwawień u pacjentów z GIST, takich jak¹⁹:

• wielkość guza
• umiejscowienie guza
• zaburzenia krzepnięcia

Ponieważ zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień jest charakterystyczna dla GIST, należy stosować standardowe procedury monitorowania i leczenia krwawień u wszystkich pacjentów z tym rozpoznaniem²⁰.

Ponadto u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami opisywano występowanie żołądka arbuzowatego (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE), będącego rzadką przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku podejrzenia GAVE można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem²¹.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) podczas leczenia imatynibem, przed rozpoczęciem terapii zaleca się²²:

• skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia
• wdrożenie leczenia mającego na celu zmniejszenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do poważnych konsekwencji takich jak²³:

• ostra niewydolność wątroby
• piorunujące zapalenie wątroby
• przeszczepienie wątroby lub zgon pacjenta

W związku z tym zaleca się następujące postępowanie²⁴:

• Wykonanie badań w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
• Konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u:
  • pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą)
  • pacjentów, u których wykryto zakażenie wirusem HBV w trakcie leczenia imatynibem

Pacjenci będący nosicielami wirusa HBV, którzy wymagają leczenia imatynibem, powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu²⁵.

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, pacjentom zaleca się²⁶:

• unikanie lub minimalizowanie bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne
• stosowanie środków zapobiegawczych takich jak:
  • odzież ochronna
  • preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta otrzymującego Imatinib LEK-AM wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy mikroangiopatii zakrzepowej, należy²⁷:

• przerwać leczenie
• przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą:
  • oznaczenie aktywności ADAMTS13
  • oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13

W przypadku stwierdzenia podwyższonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 z jednocześnie zmniejszoną aktywnością ADAMTS13, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia imatynibem²⁸.

Monitorowanie hematologiczne

U pacjentów leczonych imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Terapia może być związana z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii, szczególnie u pacjentów w bardziej zaawansowanych stadiach CML²⁹.

Częstość występowania cytopenii zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest większa u pacjentów w³⁰:

• fazie akceleracji choroby
• przełomie blastycznym

niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W przypadku wystąpienia ciężkiej cytopenii można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę zgodnie z zaleceniami określonymi w ChPL.

Należy również regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) u wszystkich pacjentów otrzymujących imatynib³¹.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większy wpływ imatynibu na organizm w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wynika to prawdopodobnie ze zwiększonego stężenia alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP) – białka wiążącego imatynib – w osoczu tej grupy pacjentów³².

U tych pacjentów zaleca się³³:

• stosowanie minimalnej dawki początkowej
• zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• w przypadku nietolerancji – zmniejszenie dawki zgodnie z zaleceniami w ChPL

Długotrwałe leczenie imatynibem

Długotrwała terapia imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu zalecane jest³⁴:

• ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
• ścisłe monitorowanie funkcji nerek w czasie trwania terapii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek
• w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek – wdrożenie odpowiedniego postępowania i leczenia zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania, leczonych imatynibem, odnotowano przypadki opóźnienia wzrostu. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML stwierdzono statystycznie istotne obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia³⁵.

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niepewne, a zmiany dotyczyły małych podgrup badanych, niezależnie od dojrzewania płciowego i płci. Zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci i młodzieży leczonych imatynibem³⁶.