Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib podlega licznym interakcjom lekowym ze względu na swój metabolizm przez układ enzymów cytochromu P-450, głównie izoenzym CYP3A4. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do wzrostu, jak i spadku stężenia imatynibu w osoczu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne. Dodatkowo, sam imatynib może wpływać na metabolizm innych leków, zmieniając ich stężenie w osoczu.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę imatynibu, zmniejszając jego metabolizm i zwiększając stężenie w osoczu. Do tej grupy należą:²

• Inhibitory proteaz – indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir
• Azole przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna

Badania kliniczne potwierdziły, że jednoczesne podanie ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) powoduje znaczący wzrost narażenia na imatynib. Zaobserwowano wzrost średniej wartości Cmax o 26% oraz AUC o 40% u zdrowych ochotników po jednorazowym podaniu tych leków.³ Dlatego podczas jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami CYP3A4 należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć dostosowanie dawki imatynibu.⁴

Substancje obniżające stężenie imatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do najważniejszych induktorów CYP3A4 wpływających na stężenie imatynibu należą:⁵

• Glikokortykosteroidy – deksametazon
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon, okskarbazepina
• Antybiotyki – ryfampicyna
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Badania kliniczne wykazały, że uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu 400 mg spowodowało znaczące zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych imatynibu – Cmax o co najmniej 54% i AUC(0-∞) o 74% w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny.⁶

Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem, którzy jednocześnie przyjmowali przeciwpadaczkowe produkty lecznicze pobudzające enzymy (EIAED), takie jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. U tych pacjentów pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi EIAED.⁷

Ze względu na znaczące obniżenie stężenia imatynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. W przypadku konieczności zastosowania tych leków, należy rozważyć zwiększenie dawki imatynibu i ściśle monitorować odpowiedź kliniczną.⁸

Wpływ imatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Imatynib jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, co powoduje, że może wpływać na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez ten izoenzym.⁹ Wykazano, że imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie.¹⁰

W związku z tym zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:¹¹

• Leki immunosupresyjne – cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, diergotamina
• Opioidowe leki przeciwbólowe – fentanyl, alfentanyl
• Leki przeciwhistaminowe – terfenadyna
• Leki przeciwnowotworowe – bortezomib, docetaksel
• Leki antyarytmiczne – chinidyna

Imatynib może również zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak:¹²

• Benzodiazepiny – triazolobenzodiazepiny
• Blokery kanału wapniowego – pochodne dihydropirydyny
• Statyny – inhibitory reduktazy HMG-CoA

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu, pacjenci leczeni tym lekiem, u których wymagane jest stosowanie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.¹³ Interakcja ta ma szczególne znaczenie kliniczne, gdyż może prowadzić do istotnych powikłań krwotocznych.

Interakcje z substratami CYP2D6

Badania in vitro wykazały, że imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4.¹⁴ Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]).¹⁵

Chociaż w przypadku większości substratów CYP2D6 modyfikacja dawki nie jest konieczna, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania imatynibu z substratami CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak metoprolol. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne pacjentów otrzymujących imatynib podczas leczenia metoprololem.¹⁶

Interakcje z paracetamolem

Wyniki badań in vitro wykazały, że imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l.¹⁷ Jednakże efektu tego nie zaobserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg.¹⁸

Należy jednak zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu, gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji przy większych dawkach obu leków.¹⁹

Interakcje z lewotyroksyną

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu.²⁰ Mechanizm tej interakcji nie jest obecnie dobrze poznany, ale zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie funkcji tarczycy u tych pacjentów.²¹

Interakcje z chemioterapeutykami

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, jednak interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane.²²

Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać podczas jednoczesnego stosowania z chemioterapeutykami.²³ W szczególności donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą może wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności.²⁴

Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi wymaga szczególnej ostrożności i częstszego monitorowania parametrów laboratoryjnych oraz stanu klinicznego pacjenta.²⁵

Interakcje leku z alkoholem

Chociaż w dostępnej Charakterystyce Produktu Leczniczego Imatinib LEK-AM nie opisano bezpośrednich interakcji między imatynibem a alkoholem, istnieją istotne kwestie kliniczne, które należy rozważyć przy jednoczesnym stosowaniu.

Zarówno imatynib jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Imatynib jest metabolizowany w wątrobie głównie przez enzymy CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych. Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie imatynibu może potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.

Ponadto, imatynib może powodować zmęczenie, zawroty głowy i senność jako działania niepożądane, a alkohol może nasilać te objawy. W związku z tym, jednoczesne spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko wypadków podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Ze względu na powyższe rozważania, zaleca się unikanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii imatynibem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku i obserwować, czy nie występują u nich nasilone działania niepożądane po spożyciu nawet niewielkich ilości alkoholu.

Tabela interakcji lekowych imatynibu