Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały szczegółowo ocenione w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Badania obejmowały analizę profili farmakokinetycznych w osoczu po pierwszej dobie oraz po 7 lub 28 dniach leczenia, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Całościowa charakterystyka farmakokinetyczna wykazała przewidywalny profil, który jest istotny z punktu widzenia skuteczności terapeutycznej leku.¹

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna imatynibu po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi średnio 98%. Zaobserwowano znaczącą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje jedynie minimalne zmniejszenie wchłaniania, objawiające się 11% obniżeniem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz wydłużeniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 1,5 godziny. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) ulega wówczas nieznacznemu zmniejszeniu o 7,4% w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu nie został dotychczas zbadany.²

Dystrybucja

W badaniach prowadzonych in vitro, przy klinicznie istotnych stężeniach imatynibu, lek wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący 95%. Wiązanie następuje głównie z albuminami i kwaśną alfa-glikoproteiną, w mniejszym zaś stopniu z lipoproteinami. Ta silna zdolność do wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu u ludzi jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która wykazuje podobną aktywność farmakologiczną do związku macierzystego w badaniach in vitro. AUC tego metabolitu stanowi jedynie 16% wartości AUC imatynibu, a jego zdolność wiązania z białkami osocza jest porównywalna z wiązaniem związku macierzystego.⁴

Łącznie, imatynib i jego główny metabolit N-demetylowy stanowią około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), pozostała część radioaktywności pochodzi od metabolitów obecnych w mniejszych ilościach.⁵

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym izoenzymem cytochromu P-450 odpowiedzialnym za biotransformację imatynibu. Spośród produktów leczniczych, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50 = 50 mikromol/l) i flukonazol (IC50 = 118 mikromol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu mogącym mieć znaczenie kliniczne.⁶

Imatynib wykazuje właściwości inhibitora kompetycyjnego izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, co potwierdzono w badaniach in vitro ze standardowymi substratami. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynoszą odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 mikromol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 mikromol/l, istnieje możliwość hamowania metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 podawanych jednocześnie z imatynibem.⁷

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu poprzez kompetycyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM). Ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż spodziewane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego nie przewiduje się istotnych interakcji po jednoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁸

Eliminacja

Na podstawie wykrywania związku po doustnym podaniu znakowanego ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki jest wydalane w ciągu 7 dni, głównie z kałem (68%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (13%). W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu (5% z moczem, 20% z kałem), a pozostałą część stanowią metabolity.⁹

Parametry farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie dawkowania raz na dobę. Stwierdzono liniową zależność między dawką a wartością AUC w zakresie dawek od 25 mg do 1000 mg. Wielokrotne podawanie leku nie wpływało na zmiany w farmakokinetyce imatynibu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi przy dawkowaniu raz dziennie.¹⁰

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z GIST

U pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi przy tej samej dawce (400 mg na dobę) była 1,5 razy większa niż obserwowana u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Wstępna analiza farmakokinetyczna w populacji pacjentów z GIST wykazała, że trzy czynniki – stężenie albumin, liczba krwinek białych i stężenie bilirubiny – mają statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f), natomiast zwiększony poziom krwinek białych również prowadził do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco silne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania. W tej populacji pacjentów obecność przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu leku.¹¹

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML wykazała, że wiek pacjentów ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów powyżej 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Natomiast masa ciała wyraźnie wpływa na klirens imatynibu – u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/godz., a u pacjentów o masie ciała 100 kg zwiększa się do 11,8 l/godz. Uznaje się jednak, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć nie wywiera wpływu na farmakokinetykę imatynibu. ^{65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/godz., podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg – klirens zwiększy się do 11,8 l/godz. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.”>12}

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych, imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach I i II fazy. Zastosowanie dawkowania w zakresie 260-340 mg/m² pc. u dzieci prowadziło do takiej samej ekspozycji, jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych. Porównanie AUC(0-24) w dniu 8. i 1. dla dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację leku po wielokrotnym podawaniu raz na dobę.¹³

Zbiorcza analiza farmakokinetyczna w populacji pediatrycznej z zaburzeniami hematologicznymi (Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu zwiększa się wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) ekspozycja na imatynib była podobna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących imatynib w dawce odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹⁴

Zaburzenia czynności narządów

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większą całkowitą ekspozycję na lek w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększenie to wynosi średnio 1,5- do 2-krotności i wynika z 1,5-krotnego zwiększenia stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu – białka, z którym imatynib silnie się wiąże. Ze względu na minimalne wydalanie imatynibu przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie podobny do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Mimo znacznych różnic międzyosobniczych zaobserwowanych w analizie farmakokinetycznej, średnia ekspozycja na imatynib nie uległa zwiększeniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁶