Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Profil bezpieczeństwa imatynibu w warunkach przedklinicznych oceniano kompleksowo, wykorzystując modele zwierzęce obejmujące szczury, psy, małpy i króliki. Przeprowadzone badania dostarczyły istotnych danych o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego leku, co pozwoliło na określenie jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które imatynib wywiera potencjalnie niekorzystny wpływ. U szczurów, psów i małp obserwowano zmiany hematologiczne o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego, którym u szczurów i psów towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym.²

Wpływ na wątrobę

Wątroba okazała się istotnym narządem docelowym działania imatynibu u szczurów i psów. U obu tych gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Co istotne, mimo tych zmian biochemicznych u szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie.³

Znacznie poważniejsze działanie hepatotoksyczne zaobserwowano u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie. W tym przypadku obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.⁴

Wpływ na nerki

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, zaobserwowano uszkodzenie nerek z charakterystycznymi zmianami histopatologicznymi obejmującymi ogniskową mineralizację, rozszerzenie cewek nerkowych i zwyrodnienie cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono dodatkowo zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny.⁵

U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg mc. przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. Długotrwałe podawanie imatynibu wiązało się ze zwiększeniem częstości zakażeń oportunistycznych.⁶

Badania długoterminowe u małp

W 39-tygodniowym badaniu na małpach określono poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – stężenie, przy którym nie obserwuje się występowania działań niepożądanych) na poziomie najmniejszej dawki imatynibu wynoszącej 15 mg/kg mc., co odpowiada około jednej trzeciej maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Ponadto zaobserwowano, że podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁷

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny imatynibu. Wyniki testów wykazały, że substancja nie miała działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) ani in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów.⁸

Jednakże pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego), w którym wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Ponadto, dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazały działanie mutagenne w teście Amesa, a jeden z nich dodatkowo w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁹

Wpływ na rozrodczość

Płodność samców

W badaniach wpływu na płodność u samców szczurów, którym podawano imatynib w dawce 60 mg/kg mc. przez 70 dni przed kojarzeniem, zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz obniżenie procentu ruchliwych plemników. Ta dawka jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnych efektów nie obserwowano przy niższych dawkach ≤ 20 mg/kg mc.¹⁰

Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano również u psów po podaniu doustnych dawek ≥ 30 mg/kg mc. imatynibu.¹¹

Wpływ na procesy rozrodu

Nie stwierdzono wpływu imatynibu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów, gdy był on podawany w okresie od 14 dni przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Natomiast po podaniu dawki 60 mg/kg mc. u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg mc.¹²

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę. Przy tej samej dawce zaobserwowano zwiększoną liczbę urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie.¹³

U młodych pokolenia F1, ta sama dawka (45 mg/kg mc. na dobę) spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów.¹⁴

Dawka NOEL (dawka, po której nie obserwuje się działań niepożądanych) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹⁵

Teratogenność

Imatynib wykazał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg mc., co jest zbliżone do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne obejmowało:¹⁶

• częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• przepuklinę mózgową
• nieobecność/redukcję kości czołowej
• nieobecność kości ciemieniowej

Takich działań teratogennych nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg mc.¹⁷

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na młodych, rozwijających się szczurach (od 10 do 70 dni po urodzeniu) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu do znanych narządów docelowych u osobników dorosłych.¹⁸

Zaobserwowano jednak szereg specyficznych działań niepożądanych u młodych zwierząt:¹⁹

• wpływ na wzrost osobników
• opóźnienie otwarcia pochwy
• opóźnienie separacji napletka

Efekty te obserwowano przy ekspozycji stanowiącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.

Ponadto u młodych zwierząt w fazie usamodzielniania się obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.²⁰

Badania rakotwórczości

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, podawanego w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg mc. na dobę, stwierdzono statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc. na dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc. na dobę.²¹

Badanie histopatologiczne martwych osobników, jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego.²²

Narządy docelowe dla zmian nowotworowych

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych po długotrwałym podawaniu imatynibu były:²³

• nerki
• pęcherz moczowy
• cewka moczowa
• gruczoł napletkowy i łechtaczkowy
• jelito cienkie
• przytarczyce
• nadnercza
• dno żołądka

Rakotwórczość – zależność od dawki

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc. na dobę, co stanowi:²⁴

• około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę
• 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m² pc. na dobę

Dla tych zmian dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę.²⁵

Występowanie innych nowotworów, w tym gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc. na dobę, co stanowiło:²⁶

• około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg na dobę lub 800 mg na dobę
• 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg /m² pc. na dobę

Dla tych nowotworów dawka, po której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc. na dobę.²⁷

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.²⁸

Zmiany nienowotworowe

Do zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²⁹

Ocena ryzyka dla środowiska

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.³⁰