Charakterystyka farmakokinetyczna fingolimodu

Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne fingolimodu w dawce 0,5 mg, oparte na danych pochodzących od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest znaczny i wynosi ≥85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym jest wysoka i osiąga 93% (95% przedział ufności: 79-111%). W przypadku regularnego dawkowania, stężenia we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 1-2 miesięcy przy dawkowaniu raz na dobę. Co istotne, stężenia te są około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej.²

Istotną informacją jest wpływ pokarmu na farmakokinetykę fingolimodu. Badania wykazały, że spożycie pokarmu nie wpływa na wielkość ekspozycji (AUC) ani na maksymalne stężenie (C_max) fingolimodu. W przypadku fosforanu fingolimodu obserwowano nieznaczne zmniejszenie C_max o 34%, jednak pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostawało niezmienione. Z tego względu Fingolimod Fresenius Kabi może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w krwinkach czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt przez komórki krwi, wynoszący <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego czynny metabolit (fosforan fingolimodu) w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%).⁴

Lek w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek organizmu, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Istotną informacją z punktu widzenia zastosowania klinicznego jest przenikanie fingolimodu do mózgu, co zostało potwierdzone w badaniu z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu.⁵

Badania przeprowadzone u mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym (n=13) przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę wykazały, że średnia ilość fingolimodu i fosforanu fingolimodu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku.⁶

Metabolizm

Fingolimod w organizmie człowieka podlega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Następnie lek ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej, katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy układu cytochromu P450. W kolejnym etapie lek podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w sposób podobny do przemian kwasów tłuszczowych.⁷

W trakcie metabolizmu fingolimodu obserwuje się również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Badania wykazały, że główny enzym biorący udział w metabolizmie leku został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.⁸

Analizy przeprowadzone po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [14C] pozwoliły określić główne składniki we krwi związane z fingolimodem, oceniane na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki. Były to:

• sam fingolimod (23%)
• fosforan fingolimodu (10%)
• metabolity nieaktywne:
  • kwas karboksylowy M3 (8%)
  • ceramid M29 (9%)
  • ceramid M30 (7%)

⁹

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, natomiast przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Co istotne, stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu tych substancji.¹⁰

Po podaniu doustnym, około 81% dawki fingolimodu ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią one natomiast główne składniki leku w kale, chociaż każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.¹¹

Liniowość

Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co wskazuje na farmakokinetykę liniową w badanym zakresie dawek.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i pochodzenie etniczne

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje różnic między kobietami i mężczyznami, jak również u pacjentów pochodzących z różnych grup etnicznych.¹³

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego nie obserwuje się istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych fingolimodu i jego aktywnego metabolitu.¹⁴

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne fingolimodu przedstawia się następująco:

Ze względu na znaczne zmiany w farmakokinetyce, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania terapii fingolimodem.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania Fingolimodu Fresenius Kabi w tej populacji pacjentów.¹⁶