Działania niepożądane leku Fingolimod Fresenius Kabi

Fingolimod Fresenius Kabi (0,5 mg, kapsułki twarde) jest lekiem stosowanym w terapii stwardnienia rozsianego, którego stosowanie wiąże się z możliwością wystąpienia szeregu działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa fingolimodu, skategoryzowane według układów i częstości występowania, na podstawie danych z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych

W celu lepszego zrozumienia częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych, stosuje się następującą klasyfikację:²

• Bardzo często: występują u co najmniej 1 na 10 pacjentów (≥1/10)
• Często: występują u co najmniej 1 na 100, ale mniej niż 1 na 10 pacjentów (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występują u co najmniej 1 na 1000, ale mniej niż 1 na 100 pacjentów (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko: występują u co najmniej 1 na 10 000, ale mniej niż 1 na 1000 pacjentów (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko: występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (<1/10 000)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Pełny wykaz działań niepożądanych według układów

Szczegółowe opisy wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednakże u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami i zapalenie płuc.³

Zgłaszano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, czasami prowadzące do zgonu, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym wirusami (np. VZV, JC, HSV), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami). Niektóre z tych infekcji zakończyły się zgonem.⁴

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym wystąpienie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu go do obrotu. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego.⁵

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki był obserwowany u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów otrzymujących wyższą dawkę 1,25 mg. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali objawy takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.⁶

Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Ryzyko nawrotu po wznowieniu terapii nie zostało zbadane. Należy zauważyć, że ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest istotnie zwiększone u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu). Ponadto, chociaż nie przeprowadzono badań fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, wiadomo, że cukrzyca stanowi dodatkowy czynnik ryzyka obrzęku plamki.⁷

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od pierwszej dawki, ze zmniejszeniem średniej częstości o 12-13 uderzeń na minutę. U dorosłych pacjentów stosujących dawkę 0,5 mg, częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę obserwowano rzadko.⁸

Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.⁹

W badaniach klinicznych wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wystąpił u mniej niż 0,2% pacjentów. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego w trakcie 6-godzinnej obserwacji po pierwszej dawce.¹⁰

Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny, jednak ocena tych przypadków była utrudniona ze względu na jednoczesne stosowanie innych leków i/lub choroby współistniejące.¹¹

Ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg ciśnienia skurczowego oraz o około 1 mmHg ciśnienia rozkurczowego, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Ten wzrost ciśnienia utrzymywał się w trakcie kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia terapii, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.¹³

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg stwierdzono bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy o odpowiednio ≥3x i ≥5x górną granicę normy (GGN). U niektórych pacjentów obserwowano ponowny wzrost aktywności transaminaz po wznowieniu leczenia, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem.¹⁴

Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie terapii, przy czym większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach.¹⁵

Układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo.¹⁶

Chłoniaki

Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).¹⁷

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadko przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami, immunosupresją oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.¹⁸

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu był generalnie podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże w tej grupie wiekowej obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych, co wymaga szczególnej ostrożności.¹⁹

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu do 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem, co jest zgodne z częstszym występowaniem tych zaburzeń w całej populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.²⁰

U dzieci i młodzieży stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.²¹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²²

• Adres: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49-21-301
• Fax: +48 22 49-21-309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²³