Właściwości farmakodynamiczne
Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod Fresenius Kabi należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Jest to substancja o unikalnym mechanizmie działania, który wpływa na funkcjonowanie układu immunologicznego oraz procesy neurodegeneracyjne w stwardnieniu rozsianym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Fingolimod działa jako modulator receptora fosforanu sfingozyny 1 (S1P). Po podaniu doustnym ulega metabolizmowi przez kinazę sfingozynową, przekształcając się w czynny metabolit – fosforan fingolimodu. Aktywny metabolit wykazuje wysokie powinowactwo do receptora S1P, wiążąc się z nim już w nanomolarnych stężeniach. Szczególnie istotne jest jego oddziaływanie z receptorem S1P1 zlokalizowanym na limfocytach oraz na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gdyż fosforan fingolimodu z łatwością przenika przez barierę krew-mózg.²

Mechanizm działania fingolimodu opiera się na funkcjonowaniu jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach. Blokując te receptory, substancja uniemożliwia limfocytom opuszczanie węzłów chłonnych, co prowadzi do ich redystrybucji, a nie faktycznej utraty. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że w efekcie tej redystrybucji zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie normalnie uczestniczyłyby w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Wyniki badań in vitro oraz doświadczeń na zwierzętach sugerują dodatkowy mechanizm działania fingolimodu, polegający na interakcji z receptorami S1P zlokalizowanymi bezpośrednio na komórkach nerwowych, co może przyczyniać się do neuroprotekcyjnego efektu leku.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Podanie pierwszej dawki fingolimodu 0,5 mg wywołuje znaczący efekt immunomodulacyjny, skutkujący zmniejszeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej o około 75% wartości wyjściowych w ciągu 4-6 godzin. Kontynuacja codziennego stosowania leku prowadzi do dalszego spadku liczby limfocytów w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając wartości minimalne na poziomie około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości wyjściowych.⁵

U znaczącej części pacjentów (około 18%) odnotowano co najmniej raz minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Stan limfopenii utrzymuje się podczas całego okresu przewlekłego podawania leku. Ważne jest, że fingolimod wpływa głównie na limfocyty T i B regularnie migrujące przez narządy limfatyczne. Natomiast efektorowe komórki pamięci T (stanowiące 15-20% wszystkich limfocytów T), istotne dla obwodowego nadzoru immunologicznego, przeważnie nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, dlatego pozostają względnie odporne na działanie fingolimodu.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem obserwuje się widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych już w ciągu kilku dni, a normalizacja parametrów hematologicznych następuje w okresie od jednego do dwóch miesięcy. Poza wpływem na limfocyty, przewlekłe podawanie leku prowadzi również do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów (do około 80% wartości wyjściowych). Co istotne, fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki leku, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje już w pierwszym dniu terapii.⁸

Wraz z kontynuacją leczenia, częstość akcji serca stopniowo wraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane fingolimodem można odwrócić poprzez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również, że salmeterol podawany wziewnie wywiera niewielkie dodatnie działanie chronotropowe.⁹

W początkowej fazie leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków ani arytmii komorowych lub ektopii. Istotne jest, że leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca. Również autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione podczas terapii.¹⁰

Badania mechanizmów działania fingolimodu na układ sercowo-naczyniowy wykazały, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania efektu chronotropowego, chociaż nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów w narządach limfatycznych. Analizy in vitro na tkankach pobranych od świnek morskich oraz na izolowanych naczyniach krwionośnych królików (aorcie i tętnicy wieńcowej) wskazują, że bradykardia może być wywołana głównie poprzez aktywację dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Zwężenie naczyń krwionośnych prawdopodobnie występuje przy udziale kinazy Rho oraz mechanizmów zależnych od wapnia.¹¹

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w dawkach terapeutycznych (0,5 mg i 1,25 mg) stosowanych przez okres do dwóch tygodni nie wywołuje wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych, co potwierdzają pomiary parametrów spirometrycznych: FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) oraz FEF 25-75 (natężonego przepływu wydechowego). Należy jednak zaznaczyć, że podanie pojedynczej wysokiej dawki fingolimodu (≥5 mg, czyli 10-krotność dawki zalecanej) wiąże się z dawkozależnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych.¹²

Terapia wielokrotnymi dawkami fingolimodu (0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg) nie powoduje zaburzeń natlenowania ani desaturacji podczas wysiłku fizycznego. Lek nie zwiększa także reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. Co istotne dla bezpieczeństwa pacjentów, u osób leczonych fingolimodem zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne fingolimodu

Skuteczność kliniczna fingolimodu została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych z zastosowaniem dawek 0,5 mg i 1,25 mg podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Kryteria włączenia do badań obejmowały pacjentów dorosłych, u których wystąpiły ≥2 rzuty choroby w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku. Dodatkowo, wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) u pacjentów zakwalifikowanych do badań mieścił się w przedziale od 0 do 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu.¹⁴

Badanie FREEDOMS (D2301)

Badanie FREEDOMS było 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 1 272 pacjentów. Pacjentów przydzielono do trzech grup: 425 pacjentów otrzymywało dawkę 0,5 mg fingolimodu, 429 pacjentów dawkę 1,25 mg, a 418 pacjentów placebo. Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, mediana czasu trwania choroby 6,7 lat, a mediana wyniku w skali EDSS 2,0.¹⁵

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001, * p<0,05 w porównaniu z placebo¹⁶

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość kontynuowania leczenia w ramach badania przedłużonego (D2301E1) z zaślepieniem dawki leku. W badaniu przedłużonym wzięło udział 920 pacjentów, z czego 331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło terapię z placebo na dawkę 0,5 mg, a 145 zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg. Po upływie roku (miesiąc 36.) w badaniu nadal uczestniczyło 856 pacjentów (93%).¹⁷

W okresie między 24. a 36. miesiącem u pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to samo leczenie, roczny wskaźnik rzutów (ARR) wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). Natomiast u pacjentów, którzy zmienili leczenie z placebo na fingolimod w dawce 0,5 mg, ARR wyniósł 0,22 (w porównaniu do 0,42 w badaniu głównym), co wyraźnie wskazuje na skuteczność terapii.¹⁸

Badanie FREEDOMS 2 (D2309)

Wyniki pierwszego badania FREEDOMS zostały potwierdzone w drugim 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo (FREEDOMS 2), przeprowadzonym u 1 083 pacjentów z RRMS. W badaniu tym 358 pacjentów przyjmowało fingolimod w dawce 0,5 mg, 370 pacjentów przyjmowało dawkę 1,25 mg, a 355 pacjentów placebo. Mediana wieku uczestników była wyższa niż w pierwszym badaniu i wynosiła 41 lat, mediana czasu trwania choroby 8,9 lat, a mediana wyniku w skali EDSS 2,5.¹⁹

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
** p<0,001 w porównaniu z placebo²⁰

Badanie TRANSFORMS (D2302)

Badanie TRANSFORMS było rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a). W badaniu wzięło udział 1 280 pacjentów, z czego 429 otrzymywało fingolimod w dawce 0,5 mg, 420 fingolimod w dawce 1,25 mg, a 431 interferon beta-1a w dawce 30 µg podawanej domięśniowo raz w tygodniu. Mediana wieku uczestników wynosiła 36 lat, mediana czasu trwania choroby 5,9 lat, a mediana wyniku w skali EDSS 2,0.²¹

† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach
*p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a²²

Po zakończeniu 12-miesięcznego badania głównego TRANSFORMS, pacjenci mieli możliwość kontynuowania leczenia w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawki leku. Do badania przedłużonego włączono 1 030 pacjentów, jednak 3 z nich nie otrzymało leczenia. Spośród uczestników badania, 356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło terapię z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, a 174 zmieniło leczenie na fingolimod w dawce 1,25 mg. Po upływie roku (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%).²³

W okresie między 12. a 24. miesiącem u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali to samo leczenie, roczny wskaźnik rzutów (ARR) wyniósł 0,20 (w porównaniu do 0,19 w badaniu głównym). Natomiast u pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg, ARR wyniósł 0,33 (w porównaniu do 0,48 w badaniu głównym), co potwierdza efektywność terapii fingolimodem.²⁴

Analiza zbiorowa danych

Zbiorcza analiza wyników badań D2301 i D2302 wykazała konsekwentne, statystycznie istotne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w różnych podgrupach pacjentów. Efekt ten był widoczny niezależnie od płci, wieku, wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego, aktywności choroby czy wyjściowego stopnia niesprawności, co wskazuje na uniwersalną skuteczność fingolimodu w populacji pacjentów z RRMS.²⁵