Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fingolimod Fresenius Kabi 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Fingolimod Fresenius Kabi dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń i działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii tym lekiem. Badania te przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, co pozwoliło na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.¹

Narządy docelowe i główne efekty toksyczne

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, które wykazywały wrażliwość na działanie fingolimodu. Były to:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego

U szczurów dodatkowo zaobserwowano zmiany w naczyniach krwionośnych w postaci waskulopatii, ale tylko po zastosowaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata. Dawka ta odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przyjmujących standardową dawkę terapeutyczną 0,5 mg/dobę.³

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu przyniosła zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt:⁴

• Szczury – w 2-letnim badaniu biologicznym przy dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc. (odpowiadającej około 50-krotności układowej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg) nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze.
• Myszy – w 2-letnim badaniu odnotowano zwiększoną częstość występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę.⁵

Ważnym aspektem jest fakt, że w badaniach na zwierzętach fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak zdolności do bezpośredniego uszkadzania DNA.⁶

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu fingolimodu na płodność. Nawet przy zastosowaniu największej testowanej dawki (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę, nie zaobserwowano wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura.⁷

Działanie teratogenne

Fingolimod wykazywał wyraźne działanie teratogenne w badaniach przedklinicznych:

• U szczurów – substancja miała działanie teratogenne po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Co istotne, ekspozycja na fingolimod u szczurów po podaniu tej dawki była podobna jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.⁸
• U królików – pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano istotne efekty zależne od dawki:
  • Po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych – zwiększona śmiertelność zarodka i płodu
  • Po podaniu dawki 5 mg/kg mc. – zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów

  Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów.⁹

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania na szczurach wykazały, że fingolimod może wpływać na przeżywalność potomstwa we wczesnym okresie poporodowym. Przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednakże masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem.¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka matki

Badania przedkliniczne dostarczyły również istotnych informacji na temat przenikania fingolimodu do płodu i mleka matki:

• Przenikanie do mleka – fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki.¹¹
• Przenikanie przez łożysko – fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.¹²

Powyższe dane wskazują na potencjalne ryzyko ekspozycji płodu i noworodka na fingolimod, co ma istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych