Właściwości farmakodynamiczne leku Fibryga

Fibrynogen ludzki (czynnik krzepnięcia I) zaliczany jest do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwkrwotocznych, o kodzie ATC: B02BB01. Podstawowy mechanizm działania fibrynogenu ludzkiego polega na przekształceniu, w obecności trombiny, aktywowanego czynnika krzepnięcia XIII (FXIIIa) oraz jonów wapnia, w stabilny i elastyczny, trójwymiarowy hemostatyczny skrzep fibryny. Podanie tego czynnika pacjentom z niedoborem fibrynogenu powoduje wzrost jego stężenia w osoczu, co prowadzi do czasowego ograniczenia upośledzenia krzepnięcia.¹

Badania skuteczności preparatu Fibryga

Skuteczność farmakodynamiczna produktu Fibryga została poddana ocenie w szeregu prospektywnych badań klinicznych, które dostarczyły istotnych danych dotyczących jego efektywności hemostatycznej, zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.

Badanie FORMA-01: Ocena maksymalnej twardości skrzepu

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym fazy II (FORMA-01) prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną w dwóch grupach z zamianą grup leczenia, obejmującym jedną dawkę leku u 22 pacjentów z wrodzonym niedoborem fibrynogenu (afibrynogenemia), oceniano maksymalną twardość skrzepu (MCF) jako zastępczy wskaźnik skuteczności hemostatycznej. MCF określano za pomocą tromboelastometrii (ROTEM) przed podaniem leku oraz godzinę po podaniu pojedynczej dawki produktu Fibryga. Wyniki badania wykazały, że wartości MCF były istotnie statystycznie większe po podaniu produktu Fibryga w porównaniu do wartości wyjściowych.²

MCF = maksymalna twardość skrzepu; ITT = (populacja) zgodna z zamiarem leczenia.
*p < 0,0001 (95% przedział ufności: 8,37; 10,99)³

Badanie FORMA-02: Skuteczność w leczeniu epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych

W prospektywnym wieloośrodkowym badaniu fazy III (FORMA-02) metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej uczestniczyło 25 pacjentów z wrodzonym niedoborem fibrynogenu (afibrynogenemia lub hipofibrynogenemia) w wieku od 12 do 54 lat (6 nastolatków, 19 dorosłych). W ramach badania przeprowadzono leczenie 89 epizodów krwawienia i 12 zabiegów chirurgicznych. Podobnie jak w badaniu FORMA-01, zaobserwowano istotną zmianę wartości MCF ocenianej badaniem ROTEM, a także stężenia fibrynogenu w osoczu względem wartości wyjściowych.⁴

Mediana dawki produktu leczniczego Fibryga podawanej w ramach jednej infuzji w celu leczenia epizodów krwawienia wynosiła 57,5 mg/kg, a mediana dawki całkowitej 59,4 mg/kg. W przypadku zabiegów chirurgicznych mediana dawki całkowitej była wyższa i wynosiła 85,8 mg/kg. Co szczególnie istotne, ogólna skuteczność hemostatyczna została oceniona jako dobra lub doskonała w przypadku 98,9% leczonych epizodów krwawienia i 100% zabiegów chirurgicznych przez niezależną komisję orzekającą z zastosowaniem obiektywnego systemu oceny.⁵

Badanie FORMA-04: Skuteczność w populacji pediatrycznej

Kolejne prospektywne wieloośrodkowe badanie fazy III (FORMA-04) prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej objęło 14 dzieci z wrodzonym niedoborem fibrynogenu (afibrynogenemia lub hipofibrynogenemia) w wieku od 1 do 10 lat. W grupie badanej znalazło się 6 dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz 8 dzieci w wieku od 6 do <12 lat. Badanie objęło leczenie 10 epizodów krwawienia i 3 zabiegów chirurgicznych, a także ocenę farmakokinetyki dawki pojedynczej.⁶

Podobnie jak w pozostałych badaniach, stwierdzono znamienną zmianę wartości MCF ocenianej w badaniu ROTEM i stężenia fibrynogenu w osoczu względem wartości wyjściowych. Mediana dawki produktu leczniczego Fibryga podawanej w ramach jednej infuzji w celu leczenia epizodów krwawienia wynosiła 70,2 mg/kg, a mediana dawki całkowitej 73,9 mg/kg. Mediana dawki całkowitej produktu leczniczego Fibryga podawanej na jeden zabieg chirurgiczny była wyższa i wynosiła 108 mg/kg. Ogólna skuteczność hemostatyczna została oceniona jako dobra lub doskonała w 100% przypadków, zarówno w leczeniu epizodów krwawienia, jak i podczas zabiegów chirurgicznych, przez niezależną komisję orzekającą z zastosowaniem obiektywnego systemu oceny.⁷

Badanie FORMA-05: Porównanie z krioprecypitatem w nabytym niedoborze fibrynogenu

W prospektywnym, randomizowanym badaniu FORMA-05 z grupą kontrolną oceniano skuteczność hemostatyczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fibryga w porównaniu z krioprecypitatem jako źródłem suplementacji fibrynogenu u pacjentów z nabytym niedoborem fibrynogenu podczas zabiegu cytoredukcyjnego z powodu rozległego, złośliwego śluzaka rzekomego otrzewnej.⁸

W badaniu wzięło udział 43 pacjentów dorosłych w zbiorze analizy zgodnej z protokołem (Per Protocol, PP) – 21 pacjentów leczonych produktem leczniczym Fibryga oraz 22 pacjentów leczonych krioprecypitatem. Śródoperacyjna suplementacja fibrynogenu prowadzona była prewencyjnie (po 60–90 minutach zabiegu chirurgicznego, przy obserwowanej nadmiernej utracie krwi, ale przed utratą 2 litrów krwi) z zastosowaniem produktu leczniczego Fibryga (4 g) lub krioprecypitatu (2 pule po 5 jednostek), z powtarzaniem dawkowania w razie konieczności.⁹

Podczas średnio 7,8 ± 1,7 godziny zabiegu chirurgicznego zastosowano odpowiednio 6,5 ± 3 g produktu leczniczego Fibryga (89 ± 39 mg/kg mc.) oraz 4,1 ± 2,2 pule po 5 jednostek krioprecypitatu. W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Fibryga i krioprecypitatem mediana podanej śródoperacyjnie dawki koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) wyniosła odpowiednio 1 jednostkę i 0,5 jednostki. W obu grupach mediana dawki KKCz w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji wyniosła 0. Istotne jest, że podczas badania nie przetaczano świeżo mrożonego osocza ani koncentratów płytek krwi. Leczenie hemostatyczne polegające na suplementacji fibrynogenu zostało ocenione jako skuteczne w przypadku 100% zabiegów chirurgicznych w obydwu grupach przez niezależną komisję orzekającą z zastosowaniem obiektywnego systemu oceny.¹⁰

KKCz = koncentraty krwinek czerwonych; PP = zgodnie z protokołem
*nie doszło do transfuzji innych allogenicznych produktów krwiopochodnych, takich jak świeżo mrożone osocze lub koncentraty płytek krwi.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W przypadku wrodzonego niedoboru fibrynogenu produkt leczniczy Fibryga podawany był w ramach dwóch badań klinicznych (FORMA-02 i FORMA-04) łącznie 20 pacjentom pediatrycznym w wieku od 1 do <18 lat, z podziałem na następujące grupy wiekowe:

• 6 nastolatków w wieku od 12 do <18 lat
• 8 dzieci w wieku od 6 do <12 lat
• 6 dzieci w wieku od 1 do <6 lat

Skuteczność hemostatyczna została potwierdzona przez niezależną komisję orzekającą w przypadku wszystkich leczonych epizodów krwawienia (10 epizodów krwawienia u nastolatków, 5 u dzieci w wieku od 6 do <12 lat oraz 5 u dzieci w wieku od 1 do <6 lat). Profilaktyka również została oceniona jako skuteczna w przypadku 4 zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych u tych pacjentów (1 u nastolatków i 3 u dzieci w wieku od 1 do <6 lat), co potwierdza skuteczność produktu Fibryga również w populacji pediatrycznej.¹²