Właściwości farmakokinetyczne leku Coripren (enalapryl + lerkanidypina)

Coripren zawiera połączenie dwóch substancji aktywnych: enalaprylu maleinianu (20 mg) oraz lerkanidypiny chlorowodorku (20 mg). W badaniach farmakokinetycznych nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych w związku z jednoczesnym stosowaniem enalaprylu i lerkanidypiny, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa tego połączenia.¹

Farmakokinetyka enalaprylu

Wchłanianie

Enalapryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w surowicy już po jednej godzinie. Biodostępność enalaprylu wynosi około 60%, co ustalono na podstawie ilości leku odzyskiwanej z moczu. Istotną cechą farmakokinetyczną enalaprylu jest brak wpływu pokarmu na jego wchłanianie po podaniu doustnym, co zwiększa wygodę stosowania leku.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu, enalapryl podany doustnie podlega szybkiej i znacznej hydrolizie do enalaprylatu, który jest silnym inhibitorem konwertazy angiotensyny i stanowi aktywną formę leku. Maksymalne stężenie enalaprylatu w surowicy pojawia się po około 4 godzinach od zażycia doustnej dawki enalaprylu maleinianu. Efektywny okres półtrwania w fazie kumulacji enalaprylatu po wielokrotnym podaniu doustnym wynosi 11 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, stan stacjonarny stężenia enalaprylatu w surowicy osiągany jest po czterech dniach stosowania leku.³

Wiązanie enalaprylatu z białkami osocza w zakresie stężeń terapeutycznych nie przekracza 60%, co może mieć znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.⁴

Metabolizm

Poza przekształceniem w enalaprylat, nie wykazano dowodów na znaczący dodatkowy metabolizm enalaprylu, co wskazuje na prostą ścieżkę biotransformacji tego leku.⁵

Eliminacja

Enalaprylat jest wydalany głównie przez nerki. Główne składniki wykrywane w moczu to enalaprylat (około 40% podanej dawki) oraz niezmieniony enalapryl (około 20%). Droga nerkowa jest więc dominującą drogą eliminacji leku z organizmu.⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek ekspozycja na enalapryl oraz enalaprylat ulega zwiększeniu. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek łagodną do umiarkowanej (klirens kreatyniny 40–60 ml/min), wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla enalaprylatu w stanie równowagi dynamicznej była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek po podaniu dawki 5 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) wartość AUC zwiększyła się około ośmiokrotnie. Efektywny okres półtrwania enalaprylatu po zastosowaniu wielokrotnych dawek enalaprylu maleinianu w przypadku ciężkiej niewydolności nerek jest wydłużony, podobnie jak czas do osiągnięcia stanu równowagi dynamicznej.⁷

Enalaprylat można skutecznie usunąć z krążenia układowego podczas hemodializy. Klirens dializacyjny enalaprylatu wynosi 62 ml/min, co stanowi istotną informację dla postępowania terapeutycznego u pacjentów dializowanych.⁸

Przenikanie do mleka podczas karmienia piersią

Badania farmakokinetyczne u kobiet karmiących piersią po podaniu doustnej dawki 20 mg enalaprylu wykazały, że maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wynosi średnio 1,7 μg/l (zakres od 0,54 do 5,9 μg/l) i występuje w ciągu 4 do 6 godzin po podaniu. Maksymalne stężenie enalaprylatu w mleku również wynosi średnio 1,7 μg/l (zakres od 1,2 do 2,3 μg/l), ale maksymalne stężenia pojawiają się w różnych momentach w ciągu 24 godzin. Na podstawie danych o maksymalnym stężeniu w mleku, oszacowano, że maksymalne spożycie leku przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiłoby około 0,16% dawki przyjmowanej przez matkę (w przeliczeniu na masę ciała).⁹

W badaniu długoterminowym u kobiety przyjmującej enalapryl w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy, maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wyniosło 2 μg/l i wystąpiło 4 godziny po podaniu dawki, natomiast maksymalne stężenie enalaprylatu wyniosło 0,75 μg/l i pojawiło się po około 9 godzinach. Całkowite dobowe stężenie enalaprylu i enalaprylatu w mleku wyniosło odpowiednio 1,44 μg/l i 0,63 μg/l. W innym badaniu stężenia enalaprylatu w mleku były niewykrywalne (<0,2 μg/l) po 4 godzinach od podania pojedynczej dawki 5 mg u jednej matki oraz 10 mg u dwóch matek.<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiety, która przyjmowała doustnie enalapryl w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy maksymalne stężenie enalaprylu w mleku, wynoszące 2 μg/l wystąpiło 4 godziny po przyjęciu dawki, a maksymalne stężenie enalaprylatu, wynoszące 0,75 μg/l wystąpiło około 9 godzin po przyjęciu dawki. Całkowite stężenie enalaprylu oraz enalaprylatu oznaczone w mleku podczas 24 godzin wyniosło odpowiednio 1,44 μg/l oraz 0,63 μg/l. Stężenia enalaprylatu w mleku były nie do wykrycia (10

Farmakokinetyka lerkanidypiny

Wchłanianie

Lerkanidypina po podaniu doustnym ulega całkowitemu wchłonięciu, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 1,5 do 3 godzin. Oba enancjomery lerkanidypiny wykazują podobny profil stężenia w osoczu, przy czym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest taki sam, a maksymalne stężenie i AUC są średnio 1,2 razy większe dla enancjomeru S.¹¹

Całkowita biodostępność lerkanidypiny podawanej doustnie nie na czczo wynosi około 10%, co wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia. Biodostępność u zdrowych ochotników przyjmujących lek na czczo zmniejsza się do zaledwie 1/3 wartości. Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, biodostępność lerkanidypiny po podaniu doustnym zwiększa się 4-krotnie, jeżeli została przyjęta w ciągu 2 godzin po posiłku bogatym w tłuszcze. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie produktu przed posiłkami.¹²

Dystrybucja

Lerkanidypina charakteryzuje się szybką i znaczną dystrybucją z osocza do tkanek i narządów. Stopień wiązania lerkanidypiny z białkami osocza przekracza 98%, co jest bardzo wysoką wartością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby stężenia białek osocza są zmniejszone, co może prowadzić do większej frakcji wolnego leku w organizmie.¹³

Metabolizm

Lerkanidypina jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzym CYP3A4. Interesujące jest, że substancja macierzysta nie jest wykrywana ani w moczu, ani w kale, co świadczy o jej całkowitej biotransformacji. Większość lerkanidypiny (około 50% dawki) przekształcana jest w aktywne metabolity, które są następnie wydalane z moczem.¹⁴

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że lerkanidypina w niewielkim stopniu hamuje enzymy CYP3A4 i CYP2D6, i to tylko w stężeniach odpowiednio 160 i 40 razy większych niż maksymalne stężenie w osoczu osiągane po dawce 20 mg. Ponadto, badania interakcji u ludzi potwierdziły, że lerkanidypina nie wpływa na stężenie midazolamu (substrat CYP3A4) ani metoprololu (substrat CYP2D6) w osoczu. To oznacza, że w dawkach terapeutycznych lerkanidypina nie powinna hamować metabolizmu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2D6.¹⁵

Eliminacja

Eliminacja lerkanidypiny następuje głównie przez metabolizm. Średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji oszacowano na 8–10 godzin. Ze względu na znaczny stopień wiązania z błonami lipidowymi, działanie terapeutyczne utrzymuje się przez 24 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu nie wykazano kumulacji leku w organizmie.¹⁶

Liniowość lub nieliniowość

Istotną cechą farmakokinetyki lerkanidypiny jest jej nieliniowy profil farmakokinetyczny. Stężenie lerkanidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie jest wprost proporcjonalne do dawki. Po podaniu 10, 20 lub 40 mg stosunek maksymalnych stężeń w osoczu wynosił 1:3:8, a stosunek AUC 1:4:18, co sugeruje postępujące wysycenie metabolizmu pierwszego przejścia. W konsekwencji dostępność lerkanidypiny zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Badania wykazały, że właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby są podobne do właściwości obserwowanych w populacji ogólnej. Natomiast u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów poddawanych dializoterapii stwierdzono zwiększone stężenia leku (około 70%).¹⁸

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby biodostępność ustrojowa lerkanidypiny jest prawdopodobnie zwiększona, ponieważ lek ten jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Jest to istotny czynnik, który należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania u tych pacjentów.¹⁹

Podsumowanie głównych parametrów farmakokinetycznych