Właściwości farmakodynamiczne

Coripren to złożony produkt leczniczy, należący do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści wapnia: enalapryl oraz lerkanidypina (kod ATC: C09BB02). Produkt zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym i komplementarnych mechanizmach działania – inhibitor konwertazy angiotensyny (enalapryl) oraz antagonistę wapnia (lerkanidypinę), co pozwala skutecznie wyrównywać ciśnienie tętnicze u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Enalapryl – mechanizm działania

Enalaprylu maleinian stanowi sól maleinianową enalaprylu i jest pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny oraz L-proliny. Konwertaza angiotensyny (ACE) to dipeptydaza peptydylowa, która katalizuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje ACE. Zahamowanie konwertazy angiotensyny prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny w osoczu (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu.²

Ponieważ inhibitor ACE jest identyczny z kininazą II, enalapryl może również hamować rozkład bradykininy – silnego peptydu rozszerzającego naczynia krwionośne. Dokładna rola tego mechanizmu w działaniu leczniczym enalaprylu nie została jeszcze w pełni wyjaśniona.³

Chociaż mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez enalapryl przypisuje się głównie hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, substancja ta wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z małą aktywnością reniny.⁴

Enalapryl – efekty kliniczne

Podawanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez istotnego zwiększenia częstości akcji serca. Niedociśnienie ortostatyczne o charakterze objawowym występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia może wymagać kilkutygodniowego leczenia. Nagłe przerwanie terapii enalaprylem nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego.⁵

Skuteczne zahamowanie aktywności ACE zwykle pojawia się 2-4 godziny po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki enalaprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się zazwyczaj po godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia obserwuje się po 4-6 godzinach od podania leku. Czas działania zależy od dawki, jednak przy zalecanych dawkach efekt przeciwnadciśnieniowy i hemodynamiczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁶

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym wykazały, że obniżenie ciśnienia krwi wiązało się ze zmniejszeniem oporu tętnic obwodowych oraz ze zwiększeniem pojemności minutowej serca, przy braku lub niewielkiej zmianie częstości pracy serca. Po zastosowaniu enalaprylu zwiększał się przepływ krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego pozostawał bez zmian. Nie zaobserwowano objawów zatrzymywania sodu lub wody. U pacjentów z wyjściowo niskim współczynnikiem przesączania kłębuszkowego, wartość ta zazwyczaj ulegała zwiększeniu po rozpoczęciu leczenia.⁷

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nerek, zarówno z cukrzycą, jak i bez cukrzycy, po podaniu enalaprylu obserwowano zmniejszenie albuminurii oraz wydalania IgG i białka całkowitego z moczem.⁸

Enalapryl – badania kliniczne

W dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.⁹
• Badanie VA NEPHRON-D prowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wskaźników chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu.¹²

Lerkanidypina – mechanizm działania

Lerkanidypina to antagonista wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich. Jej mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego. Mimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu, lerkanidypina wykazuje przedłużone działanie przeciwnadciśnieniowe dzięki wysokiemu współczynnikowi podziału błonowego. Co istotne, lerkanidypina nie wykazuje ujemnego działania inotropowego ze względu na wysoce selektywne działanie na naczynia. Ponieważ rozszerzenie naczyń pod wpływem lerkanidypiny następuje stopniowo, ostre niedociśnienie z tachykardią odruchową u pacjentów z nadciśnieniem obserwowano rzadko.¹³

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, działanie przeciwnadciśnieniowe lerkanidypiny zależy głównie od jej (S)-enancjomeru.¹⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe połączenia enalaprylu i lerkanidypiny

Skojarzenie enalaprylu i lerkanidypiny wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z tych substancji stosowana osobno.¹⁵

Badania kliniczne produktu Coripren

Badanie typu add-on z enalapryl 10 mg + lerkanidypina 10 mg

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III (podwójnie zaślepione, typu add-on) z udziałem 342 pacjentów niereagujących na leczenie lerkanidypiną 10 mg (definiowanych jako osoby z ciśnieniem rozkurczowym SDBP 95-114 mmHg oraz ciśnieniem skurczowym SSBP 140-189 mmHg), oceniano efektywność dodania 10 mg enalaprylu. Po 12 tygodniach badania wykazano:

• Obniżenie ciśnienia skurczowego (SSBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było o 5,4 mmHg większe w grupie otrzymującej terapię skojarzoną niż w grupie monoterapii lerkanidypiną (-7,7 mmHg vs. -2,3 mmHg, p<0,001)<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kluczowej fazie III podwójnie zaślepionego badania klinicznego typu add-on, przeprowadzonego z udziałem 342 pacjentów niereagujących na leczenie lerkanidypiną 10 mg (zdefiniowanych jako osoby z ciśnieniem rozkurczowym, ang. systemic diastolic blood pressure, SDBP, 95–114 oraz ciśnieniem skurczowym, ang. systemic systolic blood pressure, SSBP, 140–189 mm Hg), obniżenie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było o 5,4 mm Hg większe u pacjentów leczonych skojarzeniem 10 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny niż u pacjentów leczonych samą lerkanidypiną w dawce 10 mg (-7,7 mm Hg wzgl. -2,3 mm Hg, p16
• Obniżenie ciśnienia rozkurczowego (SDBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było o 2,8 mmHg większe w grupie terapii skojarzonej (-7,1 mmHg vs. -4,3 mmHg, p<0,001)<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Również obniżenie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było większe o 2,8 mm Hg u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu do pacjentów otrzymujących monoterapię (-7,1 mm Hg wzgl. -4,3 mm Hg, p17
• Odsetek reakcji był znacząco wyższy w przypadku leczenia skojarzonego niż monoterapii: 41% vs. 24% (p<0,001) dla SSBP i 35% vs. 24% (p=0,032) dla SDBP<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek reakcji był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego niż monoterapii: 41% wzgl. 24% (p18
• U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone nastąpiła normalizacja SSBP (39% vs. 22%, p<0,001) i SDBP (29% vs. 19%, p=0,023) w porównaniu do pacjentów na monoterapii<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone nastąpiła normalizacja SSBP (39% wzgl. 22%, p19

W otwartej, długoterminowej fazie uzupełniającej tego badania dopuszczono możliwość zwiększenia dawki do 20 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny, gdy ciśnienie tętnicze pozostawało >140/90 mmHg. Dawkę zwiększono u 133 z 221 pacjentów, a normalizację SDBP po zwiększeniu dawki uzyskano u 1/3 tych pacjentów. ^{140/90 mm Hg: dawkę zwiększono u 133 z 221 pacjentów, normalizację SDBP po zwiększeniu dawki uzyskano u 1/3 z tych pacjentów.”>20}

Badanie typu add-on z enalapryl 20 mg + lerkanidypina 10 mg

W kolejnym kluczowym badaniu klinicznym fazy III (podwójnie zaślepione, typu add-on) z udziałem 327 pacjentów niereagujących na leczenie enalaprylem w dawce 20 mg (definiowanych jako osoby z SDBP 95-114 mmHg oraz SSBP 140-189 mmHg), dodanie 10 mg lerkanidypiny przyniosło następujące rezultaty:

• Znacząco większe obniżenie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w porównaniu do pacjentów na monoterapii (-9,8 vs. -6,7 mmHg, p=0,013)²¹
• Istotnie większe obniżenie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku (-9,2 vs. -7,5 mmHg, p=0,015)²²
• Odsetek reakcji nie był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego w porównaniu do monoterapii (53% vs. 43%, p=0,076 dla SDBP i 41% vs. 33%, p=0,116 dla SSBP)²³
• U nieznacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone uzyskano normalizację SDBP (48% vs. 37%, p=0,055) i SSBP (33% vs. 28%, p=0,325) w porównaniu do monoterapii²⁴

Badanie z enalapryl 20 mg + lerkanidypina 20 mg

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym według schematu badania czynnikowego z grupą przyjmującą placebo oraz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, uczestniczyło 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem (definiowanych jako osoby z SDBP mierzonym w gabinecie lekarskim 100-109 mmHg, SSBP <180 mmHg oraz z DBP mierzonym w domu ≥85 mmHg). Wyniki wykazały, że:

• U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny wystąpiło znacznie większe obniżenie SDBP i SSBP mierzonego zarówno w gabinecie lekarskim, jak i w warunkach domowych, w porównaniu do placebo (p<0,001)<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym według schematu badania czynnikowego z grupą przyjmującą placebo oraz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym udział wzięło 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem (zdefiniowanych jako osoby z SDBP mierzonym w gabinecie lekarskim 100–109 mm Hg, SSBP <180 mm Hg oraz z DBP mierzonym w domu ≥85 mm Hg) u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny wystąpiło znacznie większe obniżenie SDBP mierzonego w gabinecie lekarskim oraz w domu, a także SSBP, w porównaniu do placebo (P25
• Zaobserwowano klinicznie znaczące różnice w zmianie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim dla terapii skojarzonej 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny (-15,2 mmHg, n=113) w porównaniu do monoterapii enalaprylem 20 mg (-11,3 mmHg, p=0,004, n=113) lub lerkanidypiną 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,092, n=113)²⁶
• Klinicznie znaczące różnice w zmianie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim zaobserwowano dla terapii skojarzonej (-19,2 mmHg) w porównaniu do monoterapii lerkanidypiną 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,002) lub enalaprylem 20 mg (-15,3 mmHg, p=0,055)²⁷
• Klinicznie znaczące różnice zaobserwowano również w pomiarach domowych ciśnienia skurczowego i rozkurczowego²⁸
• Znaczące zwiększenie odsetka reakcji dla SDBP (75%) i SSBP (71%) zaobserwowano dla leczenia skojarzonego 20 mg + 20 mg, w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz obiema monoterapiami (p<0,01)<sup data-drug="Coripren" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Znaczące zwiększenie odsetka reakcji dla SDBP (75%) i SSBP (71%) zaobserwowano dla leczenia skojarzonego 20 mg + 20 mg, w porównaniu z placebo (P<0,001) oraz obiema monoterapiami (P29
• Normalizację ciśnienia tętniczego uzyskano u większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone 20 mg + 20 mg (42%) w porównaniu z grupą placebo (22%)³⁰