Działania niepożądane leku Clopidogrel Genoptim

Klopidogrel, substancja czynna zawarta w leku Clopidogrel Genoptim 75 mg, była poddana obszernej ocenie bezpieczeństwa w ramach licznych badań klinicznych, obejmujących ponad 44 000 pacjentów. Ponad 12 000 spośród nich przyjmowało lek przez okres co najmniej roku. Profil bezpieczeństwa klopidogrelu został szczegółowo określony w oparciu o wyniki badań klinicznych CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, jak również na podstawie spontanicznych zgłoszeń powikłań po wprowadzeniu leku do obrotu.¹

Najczęstsze działania niepożądane – krwawienia

Krwawienie stanowi najczęściej obserwowaną reakcję niepożądaną związaną ze stosowaniem klopidogrelu, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Incydenty krwotoczne obserwowano najczęściej w pierwszym miesiącu terapii. W badaniu CAPRIE całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3% zarówno w grupie otrzymującej klopidogrel, jak i w grupie leczonej kwasem acetylosalicylowym (ASA). Co istotne, częstość występowania ciężkich powikłań krwotocznych była podobna dla obu porównywanych substancji.²

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania znaczących krwawień podczas stosowania terapii skojarzonej klopidogrelem z ASA u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad 5 dni przed zabiegiem pomostowania tętnic wieńcowych. Natomiast u pacjentów kontynuujących terapię w okresie do 5 dni przed zabiegiem, częstość krwawień wynosiła 9,6% w grupie otrzymującej klopidogrel plus ASA w porównaniu do 6,3% w grupie placebo plus ASA.³

Badanie CLARITY wykazało wzrost ogólnej częstości powikłań krwotocznych w grupie pacjentów otrzymujących klopidogrel w połączeniu z ASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Należy jednakże podkreślić, że częstość występowania poważnych krwawień była zbliżona w obu grupach, niezależnie od wyjściowej charakterystyki pacjentów oraz rodzaju zastosowanego leczenia fibrynolitycznego lub heparyny.⁴

W badaniu COMMIT ogólny odsetek znaczących krwawień pozamózgowych lub krwawień mózgowych był niski i porównywalny w grupie otrzymującej klopidogrel i w grupie kontrolnej.⁵

Z kolei w badaniu ACTIVE-A częstość występowania znaczących krwawień była istotnie wyższa w grupie przyjmującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (6,7%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo z kwasem acetylosalicylowym (4,3%). W obu grupach poważne krwawienia dotyczyły głównie lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% vs 3,5%), zwłaszcza przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Odnotowano również zwiększoną częstość występowania krwawień wewnątrzczaszkowych po podaniu skojarzonym klopidogrelu z ASA (1,4%) w porównaniu do terapii placebo z ASA (0,8%). Nie zaobserwowano natomiast statystycznie istotnych różnic między grupami w zakresie częstości krwawień zakończonych zgonem (1,1% vs 0,7%) oraz udaru krwotocznego (0,8% vs 0,6%).⁶

Katalog działań niepożądanych klopidogrelu

Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu klopidogrelu do obrotu. Częstość występowania poszczególnych reakcji określono zgodnie z następującą klasyfikacją: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).<sup data-drug="Clopidogrel Genoptim" data-section="Działania niepożądane" title="Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontanicznie zgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące konwencje: często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (7

Szczegółowa charakterystyka istotnych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego stanowią grupę działań niepożądanych o szczególnym znaczeniu klinicznym podczas terapii klopidogrelem. Często obserwuje się małopłytkowość, leukopenię i eozynofilię. Do rzadkich powikłań należy neutropenia, w tym również jej ciężkie postaci. Niezwykle rzadko (częstość <1/10 000) występują poważne zaburzenia hematologiczne, takie jak: zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia czy niedokrwistość.⁸

Szczególnie istotną kwestią jest możliwość wystąpienia zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), rzadkiego, lecz potencjalnie zagrażającego życiu powikłania. Charakteryzuje się ono występowaniem mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, zaburzeń neurologicznych, niewydolności nerek oraz gorączki. Stan ten wymaga natychmiastowej interwencji medycznej, włączając plazmaferezę.⁹

W grupie zaburzeń układu immunologicznego na uwagę zasługują bardzo rzadko występujące reakcje nadwrażliwości, takie jak: choroba posurowicza, reakcje rzekomo-anafilaktyczne oraz nadwrażliwość krzyżowa z innymi tienopirydynami (tyklopidyna, prasugrel). U pacjentów pochodzenia japońskiego, szczególnie z podtypem HLA DRA4, odnotowano występowanie autoimmunologicznego zespołu insulinowego, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii.¹⁰

W obrębie zaburzeń układu nerwowego niezbyt często obserwowano krwawienie wewnątrzczaszkowe, przy czym niektóre przypadki kończyły się zgonem. Ponadto niezbyt często raportowano bóle głowy, parestezje oraz zawroty głowy. Bardzo rzadko występowały zaburzenia smaku i agnozja.¹¹

Do niezbyt częstych zaburzeń oka należą krwawienia dospojówkowe, wewnątrzgałkowe i dosiatkówkowe, natomiast w obrębie układu naczyniowego często występuje krwiak. Do niezwykle rzadkich powikłań naczyniowych należą: ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń oraz niedociśnienie tętnicze.¹²

W przypadku zaburzeń układu oddechowego często obserwowane są krwawienia z nosa. Bardzo rzadko mogą wystąpić: krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc oraz eozynofilowe zapalenie płuc.¹³

Do niezbyt częstych zaburzeń żołądka i jelit należą: krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha oraz niestrawność. Rzadko występuje krwotok pozaotrzewnowy. Bardzo rzadko odnotowywano krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe) oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.¹⁴

Niezwykle rzadko występujące zaburzenia wątroby i dróg żółciowych obejmują: ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby oraz nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby.¹⁵

Bardzo rzadko raportowane zaburzenia skóry i tkanki podskórnej to: pęcherzowe zapalenie skóry (w tym martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), wysypka rumieniowa lub złuszczająca się, pokrzywka, wyprysk oraz liszaj płaski.¹⁶

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku Clopidogrel Genoptim. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁷