Właściwości farmakodynamiczne
Clopidogrel Genoptim 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Klopidogrel, substancja czynna produktu leczniczego Clopidogrel Genoptim, należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, oznaczonej kodem ATC: B01AC04. Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania oraz specyficznym wpływem na funkcje płytek krwi.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel funkcjonuje jako prolek, co oznacza, że musi ulec metabolicznej aktywacji, aby wykazać działanie farmakologiczne. Proces metabolizmu zachodzi przy udziale enzymów cytochromu CYP450, w wyniku czego powstaje czynny metabolit o właściwościach hamujących agregację płytek krwi. Mechanizm działania polega na selektywnym hamowaniu wiązania difosforanu adenozyny (ADP) z receptorem płytkowym P2Y12, co hamuje dalszą aktywację kompleksu glikoprotein IIb/IIIa i w efekcie zapobiega agregacji płytek.²

Charakterystyczną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego, co sprawia, że płytki poddane jego działaniu pozostają pod wpływem leku przez cały okres swojego życia (około 7-10 dni). Powrót prawidłowej czynności płytek krwi następuje zgodnie z fizjologicznym tempem odnowy populacji płytek w organizmie. Klopidogrel wykazuje także zdolność do hamowania agregacji płytek indukowanej przez inne czynniki niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek wywołanej przez uwolniony ADP.³

Istotne jest, że ze względu na genetyczny polimorfizm enzymów cytochromu CYP450 lub hamowanie ich aktywności przez inne leki, nie wszyscy pacjenci osiągają jednakowy poziom hamowania agregacji płytek krwi w odpowiedzi na klopidogrel.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę powoduje znaczące zahamowanie agregacji płytek indukowanej przez ADP już od pierwszego dnia terapii. Efekt ten stopniowo narasta, osiągając stan równowagi między 3. a 7. dniem leczenia. W stanie równowagi średni poziom hamowania przy dawce 75 mg na dobę mieści się w zakresie 40-60%. Po zakończeniu terapii, funkcja płytek krwi oraz czas krwawienia powracają stopniowo do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa klopidogrelu zostały ocenione w pięciu dużych badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, które objęły łącznie ponad 88 000 pacjentów. Należały do nich następujące badania: CAPRIE (porównujące klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym – ASA) oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A (porównujące klopidogrel z placebo, przy jednoczesnym stosowaniu ASA i standardowego leczenia).⁶

Badanie CAPRIE – świeży zawał mięśnia sercowego, świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, manifestującą się jako:<sup data-drug="Clopidogrel Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (7

• świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni)
• świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami)
• rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – Peripheral Arterial Disease)

Pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących odpowiednio klopidogrel w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę. Okres obserwacji wynosił od 1 do 3 lat. Warto zaznaczyć, że w podgrupie z zawałem mięśnia sercowego większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale.⁸

Wyniki badania wykazały, że klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT – Intention-To-Treat) zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów w grupie stosującej ASA. Względne zmniejszenie ryzyka (RRR – Relative Risk Reduction) wynosiło 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4; p = 0,045), co oznacza, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, dodatkowych 10 pacjentów (CI: 0 do 20) unika nowego incydentu niedokrwienia dzięki zastosowaniu klopidogrelu.⁹

Analiza ogólnej śmiertelności, stanowiącej wtórny punkt końcowy, nie wykazała istotnych statystycznie różnic między grupą otrzymującą klopidogrel (5,8%) a grupą leczoną ASA (6,0%).¹⁰

W analizie podgrup wyodrębnionych na podstawie stanów kwalifikujących do badania, największą korzyść (osiągającą znamienność statystyczną przy p = 0,003) zaobserwowano u pacjentów z chorobą tętnic obwodowych (PAD), szczególnie tych, którzy mieli również zawał mięśnia sercowego w wywiadzie (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2). Korzyść była mniejsza i nieistotna statystycznie u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7; p=0,258). U pacjentów zakwalifikowanych do badania wyłącznie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel wykazywał numerycznie gorszy efekt niż ASA, jednak różnica nie osiągnęła istotności statystycznej (RRR = -4,0%; CI: -2,5 do 11,7; p=0,639).¹¹

Analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowana u pacjentów ≤75 lat. Ze względu na ograniczenia metodologiczne badania CAPRIE, nie ma jednoznacznej odpowiedzi, czy różnice w względnym zmniejszeniu ryzyka obserwowane między poszczególnymi podgrupami są rzeczywiste, czy wynikają z przypadku.¹²

Badanie CURE – Ostry zespół wieńcowy

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), u których w ciągu 24 godzin wystąpił początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Kryteria włączenia wymagały obecności zmian w EKG zgodnych z nowym niedokrwieniem lub podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy.¹³

Pacjentów randomizowano do dwóch grup: otrzymującej klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6 259) lub placebo (N=6 303), przy czym obie grupy otrzymywały jednocześnie ASA (75-325 mg raz na dobę) i inne standardowe metody leczenia. Okres leczenia wynosił do jednego roku. W badaniu CURE 823 pacjentów (6,6%) otrzymywało jednocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny stosowano u ponad 90% pacjentów, a względna częstość krwawień między grupami klopidogrelu i placebo nie była znacząco zmieniona przez jednoczesne stosowanie heparyny.¹⁴

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie placebo. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) dla grupy leczonej klopidogrelem. Analiza wykazała, że RRR wynosiło 17% u pacjentów leczonych zachowawczo, 29% u pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z implantacją stentu lub bez, oraz 10% u pacjentów poddanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁵

Klopidogrel zapobiegał występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z różną skutecznością w poszczególnych okresach badania. Względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 22% (CI: 8,6, 33,4) w miesiącach 0-1, 32% (CI: 12,8, 46,4) w miesiącach 1-3, 4% (CI: -26,9, 26,7) w miesiącach 3-6, 6% (CI: -33,5, 34,3) w miesiącach 6-9 i 14% (CI: -31,6, 44,2) w miesiącach 9-12. Z tych danych wynika, że korzyść obserwowana w grupie klopidogrel plus ASA nie zwiększała się dalej po 3 miesiącach leczenia, podczas gdy ryzyko krwawienia utrzymywało się.¹⁶

Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE wiązało się ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).¹⁷

Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1 035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1 187 (18,8%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem wynosiło 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść wynikała głównie ze statystycznie znamiennego zmniejszenia częstości występowania zawału mięśnia sercowego [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu i 363 (5,8%) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano wpływu na częstość ponownej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.¹⁸

Wyniki uzyskane w różnych podgrupach pacjentów (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, pacjenci o różnym poziomie ryzyka, z cukrzycą, wymagający rewaskularyzacji, różne grupy wiekowe, płeć itp.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. W analizie post-hoc 2 172 pacjentów (17% populacji badania CURE), którym wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znaczące RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn CV, MI, udar). Stwierdzono również istotne zmniejszenie ryzyka względnego o 23,9% dla drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (śmierć z przyczyn CV, MI, udar lub niedokrwienie oporne na leczenie). Profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.¹⁹

Korzyści ze stosowania klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), antagoniści GPIIb/IIIa, leki obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityki i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu utrzymywała się niezależnie od dawki kwasu acetylosalicylowego (75-325 mg raz na dobę).²⁰