Interakcje leku
Clopidogrel Genoptim 75 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klopidogrel, jako lek przeciwpłytkowy, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, szczególnie z tymi wpływającymi na hemostazę i układ krzepnięcia. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji klopidogrelu z różnymi grupami leków oraz ocenę ich znaczenia klinicznego.¹

Leki wpływające na hemostazę i krzepnięcie

Doustne leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna): jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi antykoagulantami nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. Mimo że klopidogrel w dawce 75 mg/dobę nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (INR) u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę, to łączne stosowanie obu leków zwiększa ryzyko krwawienia z powodu ich niezależnego wpływu na hemostazę.²

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu z inhibitorami glikoprotein IIb/IIIa należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawień.³

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne podawanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało znaczącego zwiększenia wydłużenia czasu krwawienia wywołanego klopidogrelem. Niemniej jednak, istnieje możliwość farmakodynamicznej interakcji między tymi lekami, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Klopidogrel i ASA były podawane jednocześnie przez okres do jednego roku w badaniach klinicznych.⁴

Heparyna: w badaniach klinicznych u zdrowych osób stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny i nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Podobnie, jednoczesne podawanie heparyny nie wpływało na hamowanie agregacji płytek wywoływane przez klopidogrel. Możliwa jest farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną, prowadząca do zwiększonego ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.⁵

Leki trombolityczne: jednoczesne podawanie klopidogrelu, leków trombolitycznych (swoistych lub nieswoistych dla fibryny) oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA.⁶

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utajone krwawienie z przewodu pokarmowego. Brak jednak badań interakcji z innymi NLPZ, więc nie jest jasne, czy zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego dotyczy wszystkich leków z tej grupy. Jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu wymaga zachowania ostrożności.⁷

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.⁸

Interakcje farmakokinetyczne związane z metabolizmem klopidogrelu

Klopidogrel jest metabolizowany do swojego czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu i w konsekwencji zmniejszać jego skuteczność terapeutyczną.⁹

Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów izoenzymu CYP2C19. Do tej grupy zaliczane są między innymi:

• Inhibitory pompy protonowej: omeprazol i ezomeprazol (szczególnie w wysokich dawkach)
• Leki przeciwdepresyjne: fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid
• Leki przeciwgrzybicze: worykonazol, flukonazol
• Inne: tyklopidyna, karbamazepina, efawirenz

Szczególnie istotna jest interakcja z inhibitorami pompy protonowej (PPI). Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg, równocześnie z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin, prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Zmniejszenie stężenia wiązało się ze zmniejszeniem działania hamującego agregację płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.¹⁰

Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu z klopidogrelem. Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca), co wiązało się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Wyniki te wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.¹¹

Brak dowodów wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak antagoniści receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹²

Interakcje z substratami CYP2C8

Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro potwierdziły, że wzrost narażenia na repaglinid jest związany z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel).¹³

Interakcje z lekami przeciwretrowirusowymi

U pacjentów zakażonych HIV, stosujących schematy leczenia przeciwretrowirusowego wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem, wykazano istotnie mniejszą ekspozycję na czynny metabolit klopidogrelu i zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, stosujących wzmocnione schematy leczenia przeciwretrowirusowego, u których występowały incydenty reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydenty zakrzepowe podczas stosowania schematu leczenia klopidogrelem w dawce nasycającej. Jednoczesne stosowanie rytonawiru może spowodować zmniejszenie ogólnego wpływu klopidogrelu na organizm i średniego zahamowania agregacji płytek. Z tego względu należy odradzać stosowanie klopidogrelu jednocześnie ze wzmocnionymi schematami leczenia przeciwretrowirusowego.¹⁴

Bezpieczne interakcje

Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, nie wykazując istotnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych z następującymi lekami:

• Atenolol, nifedypina lub ich kombinacja
• Fenobarbital, estrogen
• Digoksyna, teofilina – ich farmakokinetyka nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu
• Leki zobojętniające sok żołądkowy – nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C19, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.¹⁵

Pacjenci z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy często otrzymują wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, takich jak leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.¹⁶

Interakcje klopidogrelu z alkoholem

Interakcje klopidogrelu z alkoholem wymagają szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących interakcji klopidogrelu z alkoholem, należy brać pod uwagę następujące kliniczne aspekty:

Mechanizm interakcji z alkoholem

Alkohol etylowy może wpływać na działanie klopidogrelu poprzez kilka mechanizmów:

• Wpływ na funkcję płytek krwi – alkohol, nawet w umiarkowanych ilościach, ma właściwości hamujące agregację płytek, co w połączeniu z przeciwpłytkowym działaniem klopidogrelu może nasilać efekt przeciwkrzepliwy
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP2C19, który jest kluczowy dla metabolizmu klopidogrelu
• Wpływ na błonę śluzową przewodu pokarmowego – alkohol może uszkadzać błonę śluzową żołądka i zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, co w połączeniu z działaniem klopidogrelu dodatkowo zwiększa to ryzyko

Zalecenia kliniczne dotyczące spożywania alkoholu

Biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko interakcji, należy rozważyć następujące zalecenia dla pacjentów przyjmujących klopidogrel:

• Okazjonalne, umiarkowane spożycie alkoholu (np. lampka wina czy piwa) prawdopodobnie nie zwiększa znacząco ryzyka krwawienia u większości pacjentów
• Regularne spożywanie alkoholu lub spożywanie znacznych ilości powinno być zdecydowanie odradzane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego
• Pacjenci z chorobą wątroby lub przewlekłym alkoholizmem powinni być szczególnie ostrzegani przed spożywaniem alkoholu podczas terapii klopidogrelem
• Pacjenci z wywiadem krwawień z przewodu pokarmowego powinni całkowicie unikać alkoholu podczas terapii klopidogrelem

Zaleca się, aby lekarze informowali pacjentów o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i stosowaniem klopidogrelu, szczególnie u osób przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwzakrzepowe, przeciwpłytkowe lub NLPZ.

Tabela interakcji klopidogrelu z lekami i innymi substancjami