Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniane są przede wszystkim na podstawie czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa. Pomiary te przeprowadzane są po podaniu zalecanych dawek w pojedynczym lub wielokrotnym wstrzyknięciu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do ilościowego oznaczenia aktywności anty-Xa i anty-IIa stosuje się zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym jest praktycznie całkowita i wynosi około 100%, biorąc pod uwagę aktywność anty-Xa. Istnieje możliwość zastosowania różnych dawek, postaci oraz schematów dawkowania leku.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnym podawaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml (n=16), przy średniej ekspozycji odpowiadającej 88% poziomu w stanie stacjonarnym. Stan stacjonarny osiągany jest drugiego dnia leczenia.⁴

Po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny:

• w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% większy niż po pojedynczej dawce
• w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę – stan stacjonarny osiągany jest również w 2. dniu leczenia
• w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę – stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce oraz przy średnim maksymalnym stężeniu około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniu około 0,52 j.m./ml

⁵

Objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne leku podawanego zdrowym ochotnikom.⁶

Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu z aktywnością anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi na cząsteczki o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfacja) i/lub depolimeryzację.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem; średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹¹

Eliminacja ma charakter jednofazowy, a okres półtrwania waha się od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego.¹²

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej w różnych grupach pacjentów wskazują, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Jednakże, z uwagi na to, że wraz z wiekiem dochodzi do pogorszenia czynności nerek, u osób w podeszłym wieku eliminacja enoksaparyny sodowej może być zmniejszona.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, stwierdzono zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Spadek ten był głównie związany ze zmniejszeniem poziomu antytrombiny III (ATIII), wtórnym do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, zmienia się w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:

• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie ekspozycji, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50 do 80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 17

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów poddawanych hemodializie jest zbliżona do farmakokinetyki w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest w tej grupie pacjentów dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała po podaniu podskórnym.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa:

• o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (20

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.²¹