Właściwości farmakodynamiczne
Clexane 8000 j.m. (80 mg)/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych z grupy heparyn i została sklasyfikowana kodem ATC: B01AB05. Jest to heparyna drobnocząsteczkowa o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 4500 daltonów, otrzymywana w wyniku zasadowej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelit świń.¹

Aktywność przeciwzakrzepowa

Główną cechą charakterystyczną enoksaparyny jest jej wysoka aktywność przeciwko czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (anty-Xa), wynosząca około 100 j.m./mg, przy jednoczesnej niskiej aktywności przeciwko czynnikowi IIa (anty-IIa) lub przeciwtrombinowej, która wynosi około 28 j.m./mg. Stosunek tych aktywności wynosi 3,6, co stanowi główną różnicę między enoksaparyną a standardową heparyną niefrakcjonowaną. Działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny zachodzi przy udziale antytrombiny III (ATIII), co skutkuje silnym efektem przeciwzakrzepowym u ludzi.²

Dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne

Poza podstawowymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, enoksaparyna wykazuje dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne, które zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów, jak i w modelach nieklinicznych. Te dodatkowe właściwości obejmują:

• Zależne od ATIII zahamowanie innych czynników krzepnięcia, takich jak czynnik VIIa
• Indukcję uwalniania endogennego inhibitora zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia (TFPI – Tissue Factor Pathway Inhibitor)
• Zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) ze śródbłonka naczyniowego do krwioobiegu

Wszystkie wymienione czynniki przyczyniają się do ogólnego działania przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.³

Wpływ na parametry krzepnięcia

Enoksaparyna w dawkach profilaktycznych nie wpływa w istotny sposób na wartość czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Natomiast w przypadku zastosowania dawek terapeutycznych, wartość aPTT może ulec wydłużeniu o 1,5–2,2 razy w stosunku do czasu kontrolnego przy maksymalnej aktywności leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po operacjach ortopedycznych

Skuteczność przedłużonej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po operacji alloplastyki stawu biodrowego została wykazana w badaniu z podwójnie ślepą próbą. W badaniu tym 179 pacjentów bez żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, którzy początkowo podczas hospitalizacji otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie, zostało zrandomizowanych do dwóch grup po wypisaniu ze szpitala:

• Grupa otrzymująca enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę podskórnie (n=90)
• Grupa otrzymująca placebo (n=89)

Leczenie kontynuowano przez 3 tygodnie. Wyniki badania wykazały, że częstość występowania zakrzepicy żył głębokich podczas stosowania przedłużonej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo. Co ważne, w trakcie badania nie odnotowano przypadków zatorowości płucnej ani epizodów poważnego krwawienia.⁵

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

Skuteczność enoksaparyny w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST została potwierdzona w dużym wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą obejmującym 3171 pacjentów. Pacjentów zrandomizowano do dwóch grup leczenia:

• Enoksaparyna sodowa w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana podawana dożylnie w dawce skorygowanej na podstawie wartości aPTT

W obu przypadkach stosowano również kwas acetylosalicylowy w dawce od 100 do 325 mg raz na dobę. Pacjenci byli hospitalizowani przez co najmniej 2 doby, ale nie dłużej niż przez 8 dni, do momentu uzyskania stabilizacji klinicznej, rewaskularyzacji lub wypisu. Okres obserwacji wynosił 30 dni.⁶

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała połączoną częstość występowania nawrotów dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonu z 19,8% do 16,6% (redukcja ryzyka względnego o 16,2%) w 14. dniu. Taka redukcja połączonej częstości występowania zdarzeń utrzymywała się po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%, redukcja ryzyka względnego o 15%). Nie odnotowano istotnych różnic pod względem występowania poważnych krwotoków, choć najczęściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia podskórnego.⁷

Leczenie świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Skuteczność enoksaparyny w leczeniu świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) oceniono w dużym wieloośrodkowym badaniu z udziałem 20 479 pacjentów kwalifikujących się do leczenia fibrynolitycznego. Pacjentów zrandomizowano do jednej z dwóch grup leczenia:

• Enoksaparyna sodowa w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), a następnie dawka 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie, po której następowały wstrzyknięcia podskórne w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin
• Heparyna niefrakcjonowana podawana dożylnie w dawce dostosowanej do wartości aPTT przez 48 godzin

Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej modyfikowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku (≥75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny podawano do czasu wypisu ze szpitala lub przez maksymalnie osiem dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).⁸

W badaniu 4716 pacjentów zostało poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z zastosowaniem badanego leku przeciwzakrzepowego podawanego metodą ślepej próby. W przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę, zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem, bez zmiany schematu leczenia. Stosowano protokół z wcześniejszych badań:

• Brak dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu
• Szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu

Wyniki badania wykazały, że w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji (9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej), co stanowiło redukcję ryzyka względnego o 17% (p<0,001).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="4716 pacjentów poddano zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej przy wspomagającym leczeniu przeciwzakrzepowym z zastosowaniem badanego leku podawanego metodą ślepej próby. Mianowicie w przypadku pacjentów otrzymujących enoksaparynę sodową zabieg PCI wykonywano w trakcie leczenia tym produktem leczniczym (bez zmiany leczenia), z zastosowaniem schematu ustalonego we wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano mniej niż 8 godzin przed napełnieniem balonu, natomiast z szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) dawki 30 j.m./kg mc. (0,3 mg/kg mc.) enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnią dawkę podskórną podano więcej niż 8 godzin przed wypełnieniem balonu. […] W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, enoksaparyna sodowa istotnie redukowała częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z dowolnej przyczyny lub ponowny zawał mięśnia sercowego w okresie pierwszych 30 dni po randomizacji [9,9% w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie heparyny niefrakcjonowanej] z redukcją ryzyka względnego o 17% (p9

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową były widoczne już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p<0,001). Korzystny wpływ enoksaparyny na pierwszorzędowy punkt końcowy utrzymywał się we wszystkich kluczowych podgrupach pacjentów, w tym:

• Podgrupy wyróżnione na podstawie wieku
• Podgrupy wyróżnione na podstawie płci
• Podgrupy wyróżnione na podstawie lokalizacji zawału
• Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie
• Pacjenci po wcześniejszym zawale mięśnia sercowego
• Podgrupy wyróżnione na podstawie typu podanego leku fibrynolitycznego
• Podgrupy wyróżnione na podstawie czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

Analiza wykazała istotne korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną zarówno u pacjentów poddanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej w okresie 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23%), jak i u pacjentów leczonych zachowawczo (redukcja ryzyka względnego o 15%, p=0,27 dla interakcji).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, wyraźnie widoczne w odniesieniu do szeregu punktów końcowych dotyczących skuteczności, pojawiały się po 48 godzinach – w tym czasie zaobserwowano redukcję o 35% ryzyka względnego wystąpienia ponownego zawału mięśnia sercowego w porównaniu ze stosowaniem heparyny niefrakcjonowanej (p10

Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą heparyny (12,2%), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy w okresie 30 dni (miara korzyści klinicznych netto) była istotnie niższa (p11

W zakresie bezpieczeństwa stosowania, częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p<0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1%) niż w grupie heparyny (1,4%). Stwierdzono również większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w grupie enoksaparyny sodowej (0,5%) w porównaniu z grupą heparyny (0,1%), natomiast częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego była podobna w obu grupach (0,8% w grupie enoksaparyny sodowej vs 0,7% w grupie heparyny).<sup data-drug="Clexane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania poważnego krwawienia w okresie 30 dni była istotnie wyższa (p12

Co istotne, korzystny wpływ enoksaparyny sodowej na pierwszorzędowy punkt końcowy zaobserwowany w okresie pierwszych 30 dni utrzymywał się w 12-miesięcznym okresie obserwacji.¹³

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie danych dostępnych w literaturze medycznej, stosowanie enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B-C w skali Childa-Pugha) wydaje się być bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zwrócić uwagę, że dane z dostępnej literatury mogą mieć pewne ograniczenia.¹⁴

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania enoksaparyny w tej grupie pacjentów. Warto podkreślić, że dotychczas nie przeprowadzono formalnych badań oceniających odpowiednie dawkowanie u pacjentów z marskością wątroby (klasy A, B i C w skali Childa-Pugha).¹⁵