Właściwości farmakodynamiczne cynakalcetu

Cynakalcet należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje wpływające na homeostazę wapnia, dokładniej – substancje przeciwprzytarczycowe (kod ATC: H05BX01). Substancja ta wykazuje szereg istotnych właściwości farmakodynamicznych, które determinują jej zastosowanie kliniczne w różnych zaburzeniach gospodarki wapniowo-fosforanowej.¹

Mechanizm działania

Cynakalcet jest lekiem kalcymimetycznym, który działa poprzez bezpośrednie zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń, znajdujące się na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego, odgrywają fundamentalną rolę w regulacji wydzielania parathormonu (PTH). Zwiększona wrażliwość tych receptorów prowadzi do zmniejszenia stężenia PTH, co z kolei wiąże się z jednoczesnym zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy krwi.²

Istotne jest to, że zmniejszenie stężenia PTH koreluje ze stężeniem cynakalcetu w organizmie. Po osiągnięciu stanu równowagi farmakologicznej, stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się na stabilnym poziomie w okresie między kolejnymi dawkami leku.³

Skuteczność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Wtórna nadczynność przytarczyc u dorosłych

Skuteczność kliniczna cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u pacjentów dializowanych z krańcową niewydolnością nerek (ESRD) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te objęły znaczącą populację 1136 pacjentów.⁴

Charakterystyka demograficzna i początkowa pacjentów była reprezentatywna dla populacji dializowanych z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia nienaruszanego PTH (iPTH) w tych trzech badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów przyjmowało witaminę D, natomiast ponad 90% otrzymywało preparaty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>5}

W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia iPTH, iloczynu Ca × P oraz stężeń wapnia i fosforu w surowicy. Wyniki te były spójne we wszystkich trzech badaniach.⁶

W każdym z badań, pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z jedynie 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Co więcej, około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, przy czym efekt ten był jednakowy dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH.⁷

Średnie zmniejszenie iloczynu Ca × P oraz stężenia wapnia i fosforu w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Istotne jest również, że zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca × P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia.⁸

Cynakalcet wykazywał skuteczność niezależnie od początkowego stężenia iPTH lub iloczynu Ca × P, typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa), czasu trwania dializy oraz stosowania lub niestosowania witaminy D.⁹

Zmniejszenie stężenia PTH pod wpływem cynakalcetu wiązało się z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak fosfataza alkaliczna swoista dla kości, N-telopeptyd, parametry dotyczące obrotu kostnego i zwłóknienia kości.¹⁰

W analizach zbiorczych danych z badań klinicznych trwających 6 i 12 miesięcy, analizy Kaplana-Meiera dotyczące złamań kości i paratyreoidektomii wykazały statystycznie istotnie niższe wartości w grupie leczonej cynakalcetem w porównaniu z grupą kontrolną.¹¹

Pacjenci niedializowani z wtórną nadczynnością przytarczyc

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, u których rozwinęła się wtórna nadczynność przytarczyc, wskazują, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w stopniu porównywalnym do obserwowanego u pacjentów z ESRD i wtórną nadczynnością przytarczyc, leczonych dializami.¹²

Należy jednak podkreślić, że u pacjentów z niewydolnością nerek, u których nie rozpoczęto jeszcze dializoterapii, nie określono skuteczności stosowania, bezpieczeństwa, optymalnych dawek ani też punktów docelowych leczenia. Dotychczasowe badania wskazują ponadto, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem są narażeni na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci z ESRD otrzymujący ten sam lek. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub zachowanej resztkowej czynności nerek.¹³

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym porównywano cynakalcet z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny oraz wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie.¹⁴

W tym badaniu nie osiągnięto głównego celu, którym było wykazanie zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny oraz występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej, niewydolności serca lub obwodowego zdarzenia naczyniowego (współczynnik ryzyka HR 0,93; 95% przedział ufności CI: 0,85-1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79-0,97), co sugeruje potencjalne korzyści.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) u dializowanych dzieci i młodzieży z krańcową niewydolnością nerek (ESRD) oceniano w dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach i jednym badaniu jednoramiennym.¹⁶

Badanie 1 u dzieci i młodzieży

Pierwsze badanie miało charakter podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cynakalcet (n=22) lub placebo (n=21). Badanie składało się z 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki, po którym następowała 6-tygodniowa faza oceny skuteczności leczenia (efficacy assessment phase, EAP) oraz 30-tygodniowy przedłużony okres próbny.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1 było podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 17

W początkowym okresie badania średni wiek pacjentów wynosił 13 lat (zakres od 6 do 18 lat). Większość pacjentów (91%) stosowała sterole witaminy D. Średnie początkowe stężenia iPTH (SD) wynosiły 757,1 (440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (0,5) mg/dl w grupie cynakalcetu i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka cynakalcetu w badaniu wynosiła 1,0 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej średniego stężenia iPTH w osoczu w okresie trwania fazy EAP, w tygodniach od 25 do 30) został osiągnięty przez 55% pacjentów w grupie otrzymującej cynakalcet i tylko 19,0% w grupie placebo (p=0,02). Podczas fazy EAP średnie stężenie wapnia w surowicy mieściło się w zakresie prawidłowym dla grupy leczonej cynakalcetem.¹⁹

Badanie to zakończono wcześniej z powodu zgonu spowodowanego ciężką hipokalcemią w grupie cynakalcetu.²⁰

Badanie 2 u dzieci i młodzieży

Drugie badanie miało charakter otwarty, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średni wiek 13 lat) zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej cynakalcet jako uzupełnienie standardowej opieki (standard of care, SOC; n=27) lub tylko SOC (n=28). W momencie rozpoczęcia badania większość pacjentów (75%) przyjmowała sterole witaminy D.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2 było otwartym badaniem, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 21

Na początku badania średnie stężenia iPTH (SD) wynosiły 946 (635) pg/ml w grupie cynakalcet + SOC i 1228 (732) pg/ml w grupie SOC. Średnie skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach. Co najmniej jedną dawkę cynakalcetu otrzymało 25 pacjentów, a średnia maksymalna dawka wynosiła 0,55 mg/kg/dobę.²²

W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego (≥30% zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej średniego stężenia iPTH w osoczu podczas EAP, w tygodniach od 17 do 20). Redukcję ≥30% stężenia iPTH od wartości początkowej w okresie EAP osiągnięto u 22% pacjentów w grupie cynakalcet + SOC i 32% pacjentów w grupie SOC.²³

Badanie 3 u dzieci i młodzieży

Trzecie badanie było 26-tygodniowym, otwartym, jednoramiennym badaniem bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średni wiek 3 lata). Z badania wykluczono pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, o których wiadomo, że wydłużają skorygowany odstęp QT.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 było 26-tygodniowym, otwartym, jednoramiennym badaniem bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 24

W początkowym okresie badania typowa średnia sucha masa ciała wynosiła 12 kg. Dawka początkowa cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Większość pacjentów (89%) przyjmowała sterole witaminy D.²⁵

Siedemnastu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, z czego 11 ukończyło co najmniej 12-tygodniowe leczenie. U żadnego z pacjentów w wieku od 2 do 5 lat nie stwierdzono skorygowanego stężenia wapnia w surowicy <8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). U 71% (12 z 17) pacjentów uczestniczących w badaniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia iPTH o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowej.<sup data-drug="Cinacalcet Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Siedemnastu pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12 tygodniowe leczenie. U żadnego z pacjentów w wieku od 2 do 5 lat nie skorygowano stężenia wapnia w surowicy 26

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Cynakalcet badano również w kontekście leczenia pacjentów z rakiem przytarczyc oraz pierwotną nadczynnością przytarczyc. W jednym z badań uczestniczyło 46 pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których istniały przeciwwskazania do paratyreoidektomii lub operacja zakończyła się niepowodzeniem.²⁷

Pacjenci ci przyjmowali cynakalcet przez okres do 3 lat (średnio przez 328 dni w przypadku pacjentów z rakiem przytarczyc i średnio 347 dni w przypadku pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc). Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę.²⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l), natomiast u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l).²⁹

Istotną redukcję stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l) osiągnięto u 18 spośród 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc oraz u 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc.³⁰

W innym, 28-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 67 pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do wykonania paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy >11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>31}

Cynakalcet podawano w początkowej dawce 30 mg dwa razy na dobę, którą stopniowo zwiększano, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) i ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowego średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy zaobserwowano u znacznie większego odsetka pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 75,8% vs 0% i 84,8% vs 5,9%).³²