Właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu – wprowadzenie

Cynakalcet stanowi substancję czynną leku Cinacalcet Aurovitas, dostępnego w postaci tabletek powlekanych o mocy 30 mg, 60 mg i 90 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmujący procesy jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu, a także szczególne zależności farmakokinetyczne występujące w określonych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu cynakalcetu maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2-6 godzin od momentu przyjęcia leku. Bezwzględna biodostępność cynakalcetu u pacjentów na czczo wynosi około 20-25%. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę leku jest przyjmowanie go z pokarmem, co zwiększa jego biodostępność o 50-80% w porównaniu do zażycia na czczo. Warto podkreślić, że ten wzrost stężenia we krwi utrzymuje się na podobnym poziomie niezależnie od zawartości tłuszczu w spożytym posiłku.²

Przy zastosowaniu wysokich dawek (powyżej 200 mg) obserwuje się zjawisko wysycenia procesu wchłaniania, co jest prawdopodobnie związane ze słabą rozpuszczalnością substancji czynnej.³

Dystrybucja

Cynakalcet charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1000 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji substancji w organizmie. Lek w wysokim stopniu (około 97%) wiąże się z białkami osocza, natomiast jego dystrybucja do krwinek czerwonych jest minimalna.⁴

Po wchłonięciu stężenie cynakalcetu zmniejsza się w sposób dwufazowy. W pierwszej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 6 godzin, natomiast w fazie końcowej od 30 do 40 godzin. Stan równowagi stężenia we krwi (stan stacjonarny) osiągany jest po około 7 dniach regularnego stosowania, przy czym obserwuje się minimalną kumulację leku. Istotne jest, że właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu nie ulegają zmianie w czasie długotrwałego stosowania.⁵

Metabolizm

Metabolizm cynakalcetu zachodzi przy udziale wielu enzymów, wśród których kluczową rolę odgrywają CYP3A4 oraz CYP1A2, przy czym kliniczny udział tego drugiego nie został dokładnie opisany. Główne metabolity cynakalcetu obecne w krwiobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁶

Badania in vitro wykazały, że cynakalcet jest silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych enzymów cytochromu P450 w stężeniach osiąganych klinicznie, takich jak CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Ponadto cynakalcet nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4.⁷

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego izotopowo cynakalcetu w dawce 75 mg podawanego zdrowym ochotnikom wykazały, że lek podlega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi poprzez procesy oksydacji, a następnie sprzęgania. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez nerki, stanowiąc dominującą drogę eliminacji radioaktywności. Około 80% podanej dawki jest wykrywane w moczu, a 15% w kale.⁸

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek od 30 mg do 180 mg podawanych raz na dobę, wartości pola pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie (AUC) oraz maksymalnego stężenia (Cmax) cynakalcetu zwiększają się w sposób w przybliżeniu liniowy. Oznacza to, że w tym zakresie dawkowania, zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost ekspozycji organizmu na lek.⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Cynakalcet wykazuje charakterystyczny profil działania na stężenie parathormonu (PTH) we krwi. Po podaniu leku obserwuje się zmniejszenie stężenia PTH, osiągające najniższy poziom (nadir) po 2-6 godzinach od przyjęcia leku, co odpowiada czasowo szczytowemu stężeniu cynakalcetu w osoczu (Cmax). Wraz ze zmniejszaniem się stężenia cynakalcetu, stężenie PTH stopniowo wzrasta do 12 godzin po podaniu, po czym obniżone stężenie PTH utrzymuje się na relatywnie stałym poziomie do końca dobowej przerwy między dawkami. W badaniach klinicznych pomiary stężenia PTH wykonywano pod koniec przerwy między kolejnymi dawkami leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce cynakalcetu związanych z wiekiem pacjentów. Oznacza to, że u osób w podeszłym wieku lek zachowuje właściwości farmakokinetyczne porównywalne do tych obserwowanych u osób młodszych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Profil farmakokinetyczny cynakalcetu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek – od łagodnych przez umiarkowane do ciężkich zaburzeń czynności nerek, a także u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej – jest porównywalny do profilu obserwowanego u zdrowych ochotników. Oznacza to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę leku.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzeń czynności wątroby istotnie wpływa na farmakokinetykę cynakalcetu:¹³

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę cynakalcetu
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość pola pod krzywą (AUC) cynakalcetu jest około 2-krotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC jest około 4-krotnie większa

Ponadto okres półtrwania cynakalcetu ulega wydłużeniu o 33% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Istotne jest jednak, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na stopień wiązania cynakalcetu z białkami osocza.¹⁴

Ze względu na indywidualne dostosowywanie dawki w oparciu o parametry bezpieczeństwa i skuteczności, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Różnice związane z płcią

Badania wykazały, że klirens cynakalcetu u kobiet może być mniejszy niż u mężczyzn. Jednak ponieważ dawki cynakalcetu dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta w oparciu o odpowiedź kliniczną, nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na płeć.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę cynakalcetu zbadano również u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych dializie. Po podaniu doustnym zarówno pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki dobowej cynakalcetu raz na dobę, stężenia leku w osoczu (wartości Cmax i AUC po normalizacji według dawki i masy ciała) były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.¹⁷

Przeprowadzona analiza farmakokinetyki populacyjnej, mająca na celu ocenę wpływu cech demograficznych na właściwości farmakokinetyczne cynakalcetu, nie wykazała istotnego wpływu wieku, płci, rasy, powierzchni oraz masy ciała na farmakokinetykę tego leku.¹⁸

Wpływ palenia tytoniu

U osób palących tytoń obserwuje się większy klirens cynakalcetu w porównaniu do osób niepalących. Zjawisko to jest najprawdopodobniej związane z indukcją metabolizmu za pośrednictwem enzymu CYP1A2. W przypadku, gdy pacjent zaprzestanie lub rozpocznie palenie tytoniu, stężenie cynakalcetu w osoczu może ulec zmianie, co może skutkować koniecznością dostosowania dawki leku.¹⁹