Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cynakalcetu

W badaniach przedklinicznych cynakalcet został poddany szerokiej ocenie pod kątem bezpieczeństwa stosowania, obejmującej wpływ na reprodukcję, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz toksyczność u młodych zwierząt. Dane uzyskane z tych badań stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Teratogenność i wpływ na rozrodczość

Badania teratogenności przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że cynakalcet nie wykazywał działania teratogennego u królików przy ekspozycji wynoszącej 0,4 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) (180 mg na dobę), w oparciu o parametr AUC. Nieteratogenna dawka cynakalcetu u szczurów była 4,4 razy większa niż maksymalna dawka stosowana u pacjentów z wtórną HPT, również oceniana na podstawie AUC.²

W zakresie wpływu na płodność, zarówno u samców jak i samic, nie stwierdzono zaburzeń przy ekspozycji stanowiącej maksymalnie czterokrotność dawki stosowanej u ludzi (180 mg na dobę). Należy jednak zauważyć, że margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek.³

U ciężarnych samic szczurów, którym podawano najwyższe badane dawki, odnotowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu. Zauważono również zmniejszoną masę ciała płodów u szczurów w przypadkach, gdy u matek wystąpiła ciężka hipokalcemia. Istotnym z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików, co wskazuje na możliwość ekspozycji płodu na działanie tego leku.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego cynakalcetu. Należy jednak podkreślić, że marginesy bezpieczeństwa w tych badaniach są stosunkowo małe ze względu na ograniczającą zakres dawek hipokalcemię, którą zaobserwowano w modelach zwierzęcych.⁵

Wpływ na narząd wzroku

Zaćma i zmętnienie soczewki były obserwowane po wielokrotnym podaniu dawki cynakalcetu w badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach. Co istotne, tych objawów nie obserwowano u psów i małp, a także w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Badania wskazują, że wystąpienie zaćmy u gryzoni może być związane z hipokalcemią, a nie z bezpośrednim działaniem cynakalcetu na struktury oka.⁶

Wpływ na inne układy

W badaniach in vitro oceniano również wpływ cynakalcetu na inne układy poza jego podstawowym celem działania, którym są receptory wapniowe. Wykazano, że wartości IC₅₀ dla przenośników serotoniny i kanałów K_ATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC₅₀ dla receptorów wapnia, w analogicznych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne informacje uzyskano z badań toksyczności u młodych psów, gdzie obserwowano szereg efektów związanych głównie z działaniem hipokalcemicznym cynakalcetu. Zidentyfikowane objawy obejmowały:

• Drżenia wtórne wynikające ze zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Fluktuacje masy ciała (zmniejszenie i przyrost)
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne poszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany limfatyczne (ograniczone do klatki piersiowej i przypisywane długotrwałym wymiotom)

Wszystkie te działania obserwowano przy ekspozycji ogólnoustrojowej, ocenianej na podstawie wartości pola pod krzywą AUC, w przybliżeniu równoważnej ekspozycji u pacjentów z wtórną HPT stosujących maksymalną dawkę terapeutyczną. Wyniki te wskazują na istotne znaczenie monitorowania pacjentów pediatrycznych otrzymujących cynakalcet, szczególnie pod kątem zaburzeń gospodarki wapniowej.⁸