Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Cabazitaxel G.L.

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kabazytakselu dostarczyły istotnych informacji dotyczących jego potencjalnych działań niepożądanych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Badania te przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych, głównie na psach i szczurach, oceniając zarówno efekty pojedynczych dawek, jak i podawania wielokrotnego.¹

Toksyczność wątrobowa obserwowana w badaniach na psach

W badaniach na psach zaobserwowano istotne działania niepożądane dotyczące wątroby, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych. Zmiany te występowały przy poziomach ekspozycji niższych niż kliniczne poziomy ekspozycji, co może mieć szczególne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi. Obserwowane zmiany obejmowały:²

• Zmiany martwicze tętniczek wątrobowych lub w ich sąsiedztwie
• Hiperplazję nabłonka kanalików żółciowych
• Martwicę hepatocytów

Efekty te zaobserwowano zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po zastosowaniu kabazytakselu przez 5 dni oraz w odstępach tygodniowych.³

Zaburzenia oka w badaniach na szczurach

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, przy poziomach ekspozycji wyższych niż kliniczne poziomy ekspozycji, zaobserwowano zaburzenia oka, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Zaburzenia te charakteryzowały się:⁴

• Podtorebkowym obrzękiem soczewki
• Zwyrodnieniem włókien soczewki

Co istotne, zmiany te wykazywały częściową odwracalność po 8 tygodniach od zaprzestania podawania leku.⁵

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego kabazytakselu dostarczyła mieszanych wyników. Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących działania rakotwórczego tej substancji. W przeprowadzonych testach genotoksyczności:⁶

• Test Amesa – kabazytaksel nie indukował mutacji w teście rewersji mutacji u bakterii
• Badanie in vitro na limfocytach ludzkich – nie stwierdzono działania klastogennego w postaci indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych, zaobserwowano jednak wzrost liczby komórek poliploidalnych
• Test mikrojąderkowy in vivo u szczurów – odnotowano wzrost liczby mikrojąderek

Warto podkreślić, że obserwowane wyniki dotyczące genotoksyczności są charakterystyczne dla mechanizmu działania kabazytakselu, który polega na hamowaniu depolimeryzacji tubuliny. Podobne efekty obserwowano również w przypadku innych produktów leczniczych o analogicznej aktywności farmakologicznej.⁷

Wpływ na płodność i rozród

Przeprowadzone badania wykazały, że kabazytaksel nie wpływał na kopulację i płodność u samców szczurów. Jednakże w trakcie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano następujące zmiany w narządach rozrodczych:⁸

• U szczurów:
  • Zwyrodnienie pęcherzyków nasiennych
  • Atrofia kanalików wyprowadzających jąder
• U psów:
  • Zwyrodnienie jąder manifestujące się jako niewielkiego stopnia martwica pojedynczych komórek nabłonka najądrza

Istotne jest, że ekspozycja u zwierząt, przy której obserwowano te zmiany, była podobna lub nawet niższa od ekspozycji obserwowanej u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki kabazytakselu.⁹

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Badania na samicach szczura wykazały, że kabazytaksel podawany dożylnie raz dziennie w okresie od 6. do 17. dnia ciąży wywierał toksyczny wpływ zarówno na zarodki i płody, jak i na samice. Obserwowane efekty obejmowały:¹⁰

• Obumarcie płodów
• Spadek średniej masy ciała płodu
• Opóźnienie procesu kostnienia szkieletu

Ekspozycja na kabazytaksel u badanych zwierząt była niższa niż u ludzi otrzymujących klinicznie odpowiadające dawki tego leku. Wykazano również, że kabazytaksel przenika przez barierę łożyskową u szczurów.¹¹

Przenikanie do mleka

Badania na szczurach wykazały, że kabazytaksel i jego metabolity przenikają do mleka samic. Ilość leku wykrywana w mleku w ciągu 24 godzin po podaniu wynosiła do 1,5% zastosowanej dawki.¹²

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzone badania oceniające potencjalne ryzyko dla środowiska wykazały, że kabazytaksel nie będzie powodował znaczącego ryzyka dla środowiska wodnego.¹³

Porównanie ekspozycji w badaniach przedklinicznych z ekspozycją kliniczną

Istotnym aspektem interpretacji danych przedklinicznych jest porównanie poziomów ekspozycji na kabazytaksel w poszczególnych modelach zwierzęcych z ekspozycją kliniczną u ludzi:

Powyższe dane pokazują, że niektóre działania niepożądane występowały przy ekspozycji niższej niż stosowana klinicznie, co może mieć szczególne znaczenie dla monitorowania bezpieczeństwa leczenia u ludzi.¹⁴