Wprowadzenie do farmakokinetyki kabazytakselu

Kabazytaksel (20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) to substancja czynna o złożonym profilu farmakokinetycznym. Analiza farmakokinetyki populacyjnej objęła grupę 170 pacjentów, w tym osoby z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=69), rakiem piersi z przerzutami (n=34) oraz rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67). Badani otrzymywali kabazytaksel w zakresie dawek od 10 mg/m² pc. do 30 mg/m² pc., w schematach cotygodniowych lub co 3 tygodnie.¹

Wchłanianie i parametry farmakodynamiczne

Po podaniu kabazytakselu w 1-godzinnej infuzji dożylnej w dawce 25 mg/m² pc. u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (n=67), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło 226 ng/ml (współczynnik zmienności: 107%). Wartość ta była osiągana pod koniec trwania infuzji, co odpowiada parametrowi Tmax. Średnia wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) osiągała poziom 991 ng·h/ml (współczynnik zmienności: 34%). W badaniach nie obserwowano znaczących odchyleń od proporcjonalności dawki w zakresie od 10 do 30 mg/m² pc. u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (n=126).²

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji kabazytakselu w stanie równowagi (Vss) wynosi 4870 l (2640 l/m² pc. dla pacjenta z medianą powierzchni ciała 1,84 m²). W warunkach laboratoryjnych (in vitro) wiązanie kabazytakselu z białkami ludzkiej surowicy mieści się w przedziale 89-92%, przy czym proces wiązania nie osiągnął stanu wysycenia nawet przy stężeniu 50 000 ng/ml, co przewyższa najwyższe stężenia obserwowane w praktyce klinicznej.³

Kabazytaksel wiąże się głównie z następującymi białkami osocza:

• albuminy surowicy ludzkiej (82,0%)
• lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL) – 87,9%
• lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) – 69,8%
• lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL) – 55,8%

Współczynnik stężenia we krwi i osoczu w badaniach in vitro w ludzkiej krwi zawierał się w zakresie od 0,90 do 0,99, co wskazuje na równomierną dystrybucję kabazytakselu między osoczem a elementami morfotycznymi krwi.⁴

Metabolizm kabazytakselu

Kabazytaksel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie (>95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (odpowiedzialnego za 80-90% przemian). W osoczu stwierdzono obecność siedmiu metabolitów, w tym trzech aktywnych metabolitów powstałych w wyniku O-demetylacji, z których główny stanowi 5% wpływu substancji czynnej na organizm. U ludzi zidentyfikowano około 20 metabolitów kabazytakselu wydalanych z moczem i kałem.^{95%), głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A (80 do 90%). Kabazytaksel jest głównym związkiem krążącym w osoczu u ludzi. W osoczu stwierdzono obecność 7 metabolitów (w tym 3 aktywne metabolity powstałe w wyniku O-demetylacji), z których główny stanowił 5% wpływu substancji czynnej na organizm. Około 20 metabolitów kabazytakselu jest wydalanych u ludzi z moczem i kałem.”>5}

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro sugerowały, że kabazytaksel w klinicznie istotnych stężeniach może potencjalnie hamować metabolizm produktów leczniczych będących substratami CYP3A. Jednak badanie kliniczne wykazało, że kabazytaksel (w dawce 25 mg/m² pc. podawany w pojedynczej infuzji trwającej 1 godzinę) nie zmieniał w osoczu stężenia midazolamu, który jest substratem wzorcowym dla CYP3A. Dlatego też u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP3A razem z kabazytakselem w dawkach terapeutycznych nie jest spodziewany żaden istotny wpływ kliniczny.⁶

Nie istnieje ryzyko zahamowania przemian metabolicznych produktów leczniczych będących substratami innych enzymów układu cytochromu P450: 1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6. Kabazytaksel nie wykazuje również działania indukcyjnego na metabolizm produktów leczniczych będących substratami CYP1A, CYP2C9 i CYP3A.⁷

Kabazytaksel nie hamował w warunkach in vitro głównego szlaku biotransformacji warfaryny do 7-hydroksywarfaryny, zachodzącego za pośrednictwem CYP2C9. Dlatego nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych kabazytakselu i warfaryny w warunkach in vivo.⁸

Wpływ na transportery błonowe

W badaniach in vitro kabazytaksel nie hamował białek oporności wielolekowej MRP1 i MRP2 ani organicznych transporterów kationów (OCT1). Natomiast stwierdzono działanie hamujące wobec:⁹

• P-glikoproteiny (P-gp) – transportery digoksyny i winblastyny
• białek oporności raka piersi (BCRP) – transportery metotreksatu
• polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B3 (transportery CCK8)

Efekt hamujący wobec powyższych transporterów obserwowano przy stężeniach co najmniej 15-krotnie większych od stężeń występujących w warunkach klinicznych. Jedynie w przypadku transportera OATP1B1 (transportującego estradiolu-17β-glukuronid) hamowanie występowało już przy stężeniu 5-krotnie wyższym od obserwowanego w warunkach klinicznych.¹⁰

Z tego względu ryzyko interakcji z substratami MRP, OCT1, P-gp, BCRP oraz OATP1B3 w warunkach in vivo po podaniu dawki 25 mg/m² pc. jest mało prawdopodobne. Istnieje natomiast ryzyko interakcji z transporterami OATP1B1, szczególnie w czasie trwania infuzji (1 godzina) i do 20 minut po jej zakończeniu.¹¹

Eliminacja kabazytakselu

Po 1-godzinnej infuzji dożylnej znakowanego radioaktywnie [¹⁴C]-kabazytakselu w dawce 25 mg/m² pc., około 80% podanej dawki zostało wydalone w ciągu 2 tygodni. Lek jest wydalany głównie z kałem w postaci licznych metabolitów (76% dawki), podczas gdy wydalanie kabazytakselu i jego metabolitów przez nerki stanowi mniej niż 4% dawki (z czego jedynie 2,3% w postaci niezmienionego leku w moczu).¹²

Kabazytaksel charakteryzuje się wysokim klirensem osoczowym wynoszącym 48,5 l/h (co odpowiada 26,4 l/h/m² pc. dla pacjenta o medianie powierzchni ciała wynoszącej 1,84 m²) oraz długim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 95 godzin.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W populacyjnej analizie farmakokinetyki obejmującej 70 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (57 pacjentów w wieku od 65 do 75 lat i 13 pacjentów powyżej 75 lat), nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁴

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Kabazytaksel jest wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 43 pacjentów chorych na raka z zaburzeniami czynności wątroby, otrzymujących kabazytaksel w pojedynczej infuzji dożylnej w dawce 20-25 mg/m² pc., analizowano wpływ różnego stopnia zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3,0 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano, aby wywierały one wpływ na farmakokinetykę kabazytakselu.”>16}

Wyniki badania wskazują, że:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > 1 do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT >1,5 x GGN) lub umiarkowane zaburzenia (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤ 3,0 x GGN) nie miały wpływu na farmakokinetykę kabazytakselu
• Maksymalna tolerowana dawka kabazytakselu wynosi odpowiednio 20 mg/m² pc. dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 15 mg/m² pc. dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami
• U 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby

Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bazując na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu, jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Kabazytaksel jest przeciwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^{3 x GGN), zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 39% w porównaniu do pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje na pewien wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę kabazytakselu. Nie ustalono wielkości maksymalnej tolerowanej dawki dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Bazując na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oraz tolerancji kabazytakselu, jego dawka powinna zostać zmniejszona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kabazytaksel jest przeciwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).”>17}

Zaburzenia czynności nerek

Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki (zaledwie 2,3% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego leku w moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona wśród 170 pacjentów, w tym 14 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i 59 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) wykazała, że łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁸

Zostało to potwierdzone w dedykowanych, porównawczych badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem narządów miąższowych:

• z prawidłową czynnością nerek (8 pacjentów)
• z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (8 pacjentów)
• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (9 pacjentów)

Wszyscy pacjenci otrzymali kilka cykli leczenia kabazytakselem w pojedynczych infuzjach dożylnych, w dawce do 25 mg/m² pc., co potwierdziło brak istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę kabazytakselu.¹⁹