Właściwości farmakodynamiczne leku Cabazitaxel G.L.

Kabazytaksel należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD04. Preparat Cabazitaxel G.L. zawiera kabazytaksel w stężeniu 20 mg/ml w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, który jest przejrzystym, oleistym roztworem o barwie żółtej do brązowożółtej.¹

Mechanizm działania

Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania polega na zakłóceniu sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Substancja ta wiąże się z tubuliną i stymuluje proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, jednocześnie hamując ich rozpad. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji mikrotubul, co w konsekwencji powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki.²

Działanie farmakodynamiczne

Kabazytaksel charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Istotną cechą leku jest jego aktywność przeciwko nowotworom podatnym na działanie docetakselu. Co szczególnie ważne z klinicznego punktu widzenia, kabazytaksel wykazuje również aktywność w modelach nowotworów, które są niewrażliwe na chemioterapię zawierającą docetaksel, co może mieć znaczenie w przypadku oporności na wcześniejsze leczenie.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem zostały ocenione w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy (EFC6193). Badanie to było prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją i obejmowało pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy wcześniej otrzymywali leczenie zawierające docetaksel.⁴

Punkty końcowe badania klinicznego

W badaniu EFC6193 pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Oprócz tego oceniano również szereg drugorzędowych punktów końcowych, które obejmowały:^{50% u pacjentów, u których stężenie antygenu zmniejszyło się), odpowiedź PSA na leczenie (zmniejszenie stężenia PSA w surowicy przynajmniej o 50%), progresję bólu [ocenianą przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (PPI, ang. Present Pain Intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS, ang. analgesic score)] oraz odpowiedź bólowa (definiowana jako zmniejszenie nasilenia w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według PPI bez równoczesnego zwiększenia AS, albo zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu).”>5}

• Przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. progression free survival) – definiowane jako czas od randomizacji do wystąpienia: progresji guza, progresji według stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), progresji bólu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które zdarzenie wystąpiło jako pierwsze.
• Wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza według klasyfikacji RECIST (ang. response evaluation criteria in solid tumors).
• Progresja PSA – definiowana jako wzrost stężenia ≥25% u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono spadku PSA lub >50% u pacjentów, u których stężenie antygenu uległo zmniejszeniu.
• Odpowiedź PSA na leczenie – zmniejszenie stężenia PSA w surowicy o przynajmniej 50%.
• Progresja bólu – oceniana przy użyciu skali aktualnego nasilenia bólu (PPI, ang. Present Pain Intensity) według kwestionariusza McGilla i Melzacka oraz skali uwzględniającej rodzaj leków przeciwbólowych (AS, ang. analgesic score).
• Odpowiedź na leczenie przeciwbólowe – definiowana jako zmniejszenie nasilenia bólu w porównaniu do wartości wyjściowych o ponad 2 punkty według skali PPI bez równoczesnego zwiększenia AS lub zmniejszenie stosowanych leków przeciwbólowych o ≥50% w porównaniu do wartości wyjściowych AS bez równoczesnego zwiększenia bólu.

Metodologia badania klinicznego

W badaniu EFC6193 wzięło udział łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:⁶

• Grupa otrzymująca kabazytaksel w dawce 25 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=378).
• Grupa otrzymująca mitoksantron w dawce 12 mg/m² pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n=377).

Kryteria włączenia do badania

Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:^{1500/mm³, płytek krwi >100 000/mm³, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 x GGN, całkowitej bilirubiny <1 x GGN, aktywność AspAT i AlAT 7}

• Wiek powyżej 18 lat
• Oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami
• Choroba mierzalna według kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian
• Wskaźnik sprawności 0 do 2 według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group)
• Parametry laboratoryjne:
  • Liczba neutrofilów >1500/mm³
  • Liczba płytek krwi >100 000/mm³
  • Stężenie hemoglobiny >10 g/dl
  • Stężenie kreatyniny <1,5 x GGN
  • Stężenie całkowitej bilirubiny <1 x GGN
  • Aktywność AspAT i AlAT <1,5 x GGN

Kryteria wykluczenia z badania

Z badania wykluczano pacjentów z:⁸

• Zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie
• Zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca
• Dusznicą bolesną
• Nieleczonym nadciśnieniem tętniczym

Charakterystyka demograficzna pacjentów

Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności według skali ECOG (0 do 2) były podobne w obu grupach terapeutycznych. Średnia wieku pacjentów w grupie leczonej kabazytakselem wynosiła 68 lat (zakres: 46-92 lat), a rozkład rasowy przedstawiał się następująco:⁹

• 83,9% osób rasy kaukaskiej
• 6,9% rasy azjatyckiej i/lub orientalnej
• 5,3% rasy czarnej
• 4% przedstawicieli innych ras

Wyniki leczenia

Mediana liczby cykli terapeutycznych wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Pełne leczenie, tj. 10 cykli, ukończyło 29,4% pacjentów w grupie kabazytakselu w porównaniu do 13,5% w grupie mitoksantronu. Odnotowano statystycznie istotne wydłużenie całkowitego przeżycia (OS) u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu do grupy otrzymującej mitoksantron (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca). Terapia kabazytakselem wiązała się z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu do leczenia mitoksantronem.¹⁰

Wyniki badania klinicznego EFC6193 wskazują, że kabazytaksel w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem zapewnia istotne statystycznie wydłużenie całkowitego przeżycia u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy wcześniej otrzymywali leczenie docetakselem, w porównaniu do terapii mitoksantronem z prednizonem lub prednizolonem.