Właściwości farmakokinetyczne
Atenza 36 mg

Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu chlorowodorku

Metylofenidat chlorowodorek, substancja czynna leku Atenza w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który umożliwia podawanie leku raz na dobę. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych etapów farmakokinetyki substancji.¹

Wchłanianie

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po doustnym podaniu leku u osób dorosłych, otoczka tabletki ulega rozpuszczeniu, co zapewnia początkowe maksymalne stężenie substancji utrzymujące się przez około 1-2 godziny. Następnie metylofenidat zawarty w dwóch wewnętrznych warstwach tabletki jest stopniowo uwalniany przez kolejne kilka godzin. Maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 6-8 godzinach od przyjęcia leku, po czym stężenie metylofenidatu w osoczu stopniowo maleje.²

Taki profil uwalniania substancji czynnej pozwala na przyjmowanie leku raz na dobę, co minimalizuje wahania między maksymalnym i minimalnym stężeniem leku w osoczu, charakterystyczne dla preparatów metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu podawanych trzy razy na dobę. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania metylofenidatu podawanego raz na dobę i podawanego w postaci produktów konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu jest porównywalny.³

W badaniach klinicznych po przyjęciu metylofenidatu w dawce 18 mg raz na dobę przez 36 osób dorosłych, uzyskano następujące średnie parametry farmakokinetyczne:

• Cmax: 3,7 ± 1,0 ng/ml – maksymalne stężenie leku w osoczu
• Tmax: 6,8 ± 1,8 godziny – czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia
• AUCinf: 41,8 ± 13,9 ng·h/ml – pole pod krzywą stężenia leku w czasie
• t1/2: 3,5 ± 0,4 godziny – okres półtrwania

⁴

Istotną obserwacją jest brak znaczących różnic w farmakokinetyce metylofenidatu po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych podawanych raz na dobę, co wskazuje na brak istotnej kumulacji leku w organizmie. Wartości AUC i t1/2 po wielokrotnym podaniu dawek raz na dobę były zbliżone do tych uzyskanych po pierwszym podaniu metylofenidatu w dawce 18 mg.⁵

Badania farmakokinetyczne u osób dorosłych po podaniu pojedynczych dawek metylofenidatu w zakresie od 18 do 72 mg raz na dobę wykazały, że parametry Cmax i AUCinf zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przeprowadzone badania nie wykazały różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych metylofenidatu po podaniu leku po śniadaniu obfitującym w tłuszcze lub na czczo. Oznacza to, że pokarm nie wpływa istotnie na proces wchłaniania substancji czynnej, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie metylofenidatu w osoczu u osób dorosłych zmniejsza się zgodnie z modelem dwuwykładniczym. Metylofenidat i jego metabolity wiążą się z białkami osocza w około 15%, co wskazuje na relatywnie niski stopień wiązania z białkami. Objętość dystrybucji metylofenidatu wynosi około 13 litrów/kg masy ciała, co świadczy o rozległej dystrybucji substancji w tkankach organizmu.⁸

Metabolizm

U ludzi metylofenidat metabolizowany jest głównie poprzez proces deestryfikacji do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), którego stężenie jest około 50-krotnie wyższe od stężenia substancji niezmienionej. Metabolit ten wykazuje brak lub bardzo niewielką aktywność farmakologiczną. Badania wskazują, że metabolizm metylofenidatu podawanego raz na dobę, oceniany jako przemiana do PPA, jest zbliżony do metabolizmu metylofenidatu podawanego trzy razy na dobę.⁹

Co istotne, metabolizm metylofenidatu zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu dawek wielokrotnych raz na dobę, jest podobny. Oznacza to, że nie występuje zjawisko autoindukcji lub autoinhibicji enzymów metabolizujących lek podczas terapii długoterminowej.¹⁰

Eliminacja

Okres półtrwania metylofenidatu w fazie eliminacji u osób dorosłych wynosi około 3,5 godziny. Po podaniu doustnym, około 90% dawki produktu jest wydalane z moczem, a 1% do 3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48 do 96 godzin. Niewielkie ilości niezmienionego metylofenidatu wykrywa się w moczu (mniej niż 1% dawki). Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), który stanowi 60%-90% wydalanej dawki.¹¹

Badania z użyciem metylofenidatu znakowanego radioizotopem potwierdziły, że po podaniu doustnym około 90% aktywności radiologicznej wykrywano w moczu. Głównym metabolitem był PPA, który stanowił około 80% podanej dawki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

U zdrowych dorosłych osób średnie wartości AUC(o-inf) skorygowane względem dawki metylofenidatu wynosiły 36,7 ng·h/ml u mężczyzn i 37,1 ng·h/ml u kobiet, bez zauważalnych różnic między grupami. Dane te wskazują, że płeć nie wpływa istotnie na farmakokinetykę metylofenidatu, co eliminuje potrzebę dostosowywania dawki w zależności od płci pacjenta.¹³

Różnice rasowe

U zdrowych dorosłych osób otrzymujących metylofenidat, wartości AUC(o-inf) skorygowane względem dawki były zgodne w różnych grupach etnicznych. Należy jednak zaznaczyć, że wielkości badanych populacji mogły być niewystarczające, aby wykryć potencjalne różnice w farmakokinetyce wynikające z przynależności do określonej grupy etnicznej.¹⁴

Wpływ wieku

Farmakokinetyka metylofenidatu nie była badana u dzieci poniżej 6 roku życia. U dzieci w wieku 7-12 lat określono następujące parametry farmakokinetyczne metylofenidatu dla różnych dawek:¹⁵

Niewydolność nerek

Brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że metylofenidat podlega intensywnemu metabolizmowi, a nerki nie są istotną drogą jego wydalania w formie niezmienionej (mniej niż 1% dawki), można przypuszczać, że niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na farmakokinetykę tego leku.¹⁶

Należy pamiętać, że po podaniu doustnym metylofenidatu znakowanego radioizotopem, substancja ta jest intensywnie metabolizowana, a około 80% radioaktywności wykrywane jest w moczu w postaci kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), głównego metabolitu leku.¹⁷

Niewydolność wątroby

Brak jest doświadczenia dotyczącego stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ze względu na istotną rolę wątroby w metabolizmie metylofenidatu, można przypuszczać, że zaburzenia funkcji tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku, jednak brak jest szczegółowych danych w tym zakresie.¹⁸