Mechanizm działania metylofenidatu

Metylofenidatu chlorowodorek jest substancją łagodnie stymulującą ośrodkowy układ nerwowy, zaklasyfikowaną do grupy farmakoterapeutycznej sympatykomimetyków działających ośrodkowo (kod ATC: N06BA04). Pomimo szerokiego zastosowania w terapii zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD), dokładny mechanizm działania terapeutycznego metylofenidatu w tym schorzeniu nie został w pełni poznany. Obecne dane wskazują, że metylofenidat działa poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy w neuronie presynaptycznym, prowadząc jednocześnie do zwiększonego uwalniania tych neuroprzekaźników do przestrzeni pozaneuronalnej. Z punktu widzenia farmakologicznego, istotny jest fakt, że metylofenidat występuje jako mieszanina racemiczna składająca się z izomerów lewo- (L) oraz prawoskrętnych (D), przy czym izomer prawoskrętny charakteryzuje się znacznie wyższą aktywnością farmakologiczną.¹

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Skuteczność kliniczna metylofenidatu w populacji pediatrycznej została potwierdzona w badaniach klinicznych, które objęły łącznie 416 dzieci, w tym 321 pacjentów, których stan był wcześniej ustabilizowany metylofenidatem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu oraz 95 dzieci, które nie otrzymywały wcześniej tej substancji czynnej. Kluczowe badania wykazały, że jedna dawka metylofenidatu podana rano zapewnia utrzymanie efektu terapeutycznego przez okres do 12 godzin po przyjęciu leku, co stanowi istotną korzyść w kontekście schematu leczenia.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Badania krótkoterminowe

Krótkoterminowa skuteczność metylofenidatu została wykazana w zakresie dawek od 18 do 72 mg/dobę w populacji dorosłych pacjentów z ADHD. W okresie 5-13 tygodni przeprowadzono pięć kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą badań klinicznych, w których uczestniczyło 1523 dorosłych pacjentów z ADHD w wieku 18-65 lat. Zastosowano dwa schematy dawkowania: stałą dawkę (dwa badania) oraz zmienną dawkę (trzy badania). Do oceny nasilenia objawów ADHD u osób dorosłych wykorzystano narzędzia diagnostyczne bazujące na kryteriach DSM-IV.³

Wyniki badań z zastosowaniem stałej dawki

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki, wykorzystano Skalę Oceny ADHD Connera u Dorosłych (CAARS) do oceny skuteczności terapii. Wyniki wykazały, że całkowita punktacja objawów ADHD uległa zmniejszeniu od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania, co świadczy o klinicznie istotnym złagodzeniu nasilenia objawów.⁴

W pierwszym badaniu, wszystkie zakresy dawek metylofenidatu wykazały klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,05 dla wszystkich zakresów dawek) w porównaniu z placebo, co było mierzone zmniejszeniem całkowitej punktacji w skali CAARS.<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W jednym badaniu z zastosowaniem stałej dawki, wszystkie zakresy dawek metylofenidatu wykazały klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p5

W drugim badaniu z ustaloną dawką stwierdzono, że dawka 72 mg/dobę metylofenidatu u dorosłych z ADHD wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zmniejszeniu całkowitej punktacji w skali CAARS od punktu wyjściowego do punktu końcowego (p=0,0024). Natomiast dawka 54 mg/dobę nie wykazała takiej przewagi statystycznej.⁶

Wyniki badań z zastosowaniem zmiennej dawki

W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (AISRS) w punkcie końcowym. W pierwszym badaniu p=0,012, a w drugim p<0,001 dla końcowej dawki metylofenidatu w porównaniu z placebo. Różnice między grupami były klinicznie istotne: w badaniu 1 zmiana wynosiła -10,6 dla metylofenidatu vs. -6,8 dla placebo, a w badaniu 2: -16,9 dla metylofenidatu vs. -12,0 dla placebo.<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki, wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) w punkcie końcowym, (Badanie 1: p=0,012; Badanie 2: p7

W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej metylofenidatu również wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,0001) w porównaniu z placebo, mierzoną zmniejszeniem całkowitej punktacji skali CAARS. Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do wizyty końcowej (tydzień 8) całkowitej punktacji w wynikach oceny objawów ADHD w skali CAARS-O:SV wynosiła -10,9 w grupie metylofenidatu i -6,9 w grupie placebo (w populacji ITT).<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej metylofenidatu (Badanie 3) wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p8

W drugim badaniu z zastosowaniem zmiennej dawki, wielkość poprawy całkowitej punktacji w skali AISRS była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0037), ze średnią różnicą LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynoszącą -5,3 (-8,9; -1,7).⁹

W trzecim badaniu z zastosowaniem zmiennej dawki, wielkość poprawy w punktacji CAARS-O:SV była statystycznie istotnie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0063), ze średnią różnicą LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynoszącą -3,9 (-6,6, -1,1).¹⁰

Wyniki badań długoterminowych

Dorośli pacjenci leczeni metylofenidatem w czterech długoterminowych otwartych badaniach klinicznych, trwających od 6 do 12 miesięcy, uzyskali poprawę we wszystkich ocenianych punktach końcowych w zakresie skuteczności. Wyniki te wskazują na stabilne działanie metylofenidatu w czasie, w zakresie zmniejszania objawów ADHD.¹¹

W pierwszym otwartym badaniu w środowisku lokalnym, leczenie metylofenidatem przez okres do 9 miesięcy przyniosło poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie średniej całkowitej oceny skuteczności, zarówno w ocenie przez pacjenta, jak i przez prowadzącego badanie.¹²

W drugim badaniu, osoby dorosłe z ADHD otrzymywały metylofenidat przez okres do 1 roku w średniej dawce końcowej 67,4 mg/dobę. Wykazano klinicznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji AISRS, ze średnią zmianą na wizycie końcowej wynoszącą -18,7.¹³

W trzecim badaniu długoterminowym, trwającym 48 tygodni, u osób dorosłych z ADHD otrzymujących metylofenidat w średniej dawce końcowej 46,6 mg/dobę, wykazano zmianę w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowej w średniej łącznej punktacji objawów ADHD wg DSM-IV w skali CAARS o -17,2.¹⁴

W czwartym badaniu metylofenidat oceniano w 52-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem pacjentów, którzy wcześniej ukończyli krótkoterminowe badanie kontrolowane placebo oraz krótkoterminowe otwarte badanie przedłużone. Dorośli z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 53,8 mg/dobę i wykazywali stabilne zmniejszenie objawów ADHD w czasie. Ocena CAARS dokonana przez badacza wykazała poprawę podczas fazy otwartej badania i była mniejsza w punkcie końcowym (średnie zmniejszenie o 1,9 w stosunku do wartości wyjściowej).¹⁵

Charakterystyka farmakodynamiczna w kontekście klinicznym

Metylofenidat wykazuje podwójny mechanizm działania poprzez wpływ na układ dopaminergiczny i noradrenergiczny, co przekłada się na jego skuteczność w leczeniu ADHD. Badania potwierdziły, że produkt Atenza w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu zapewnia całodzienny efekt terapeutyczny po podaniu pojedynczej dawki rano, co jest korzystne zarówno dla pacjentów pediatrycznych, jak i dorosłych. W badaniach prowadzonych u osób dorosłych wykazano zależność dawka-efekt, z najwyższą skutecznością obserwowaną przy dawce 72 mg/dobę. Długoterminowe badania kliniczne potwierdziły utrzymywanie się działania terapeutycznego przez okres do 12 miesięcy, co ma istotne znaczenie w przewlekłym leczeniu ADHD.¹⁶