Właściwości farmakokinetyczne tapentadolu

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego Adoben dostępnego w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg i 250 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%. Tak stosunkowo niska wartość wynika głównie ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia jakiemu podlega ta substancja.²

Po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) jest osiągane zwykle po upływie 3-6 godzin od momentu podania.³

W zakresie dawek terapeutycznych, farmakokinetyka tapentadolu wykazuje liniowość – zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenie-czas) jest proporcjonalne do zastosowanej dawki.⁴

W przypadku wielokrotnego podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (badanie z dawkami 86 mg i 172 mg), zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Wynika to zarówno z odstępu między kolejnymi dawkami, jak i z obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu.⁵

Stan stacjonarny stężenia tapentadolu w surowicy jest osiągany już drugiego dnia terapii.⁶

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów ma minimalny wpływ na farmakokinetykę tapentadolu. Bogatotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek powoduje zwiększenie wartości AUC i Cmax odpowiednio o 8% i 18%. Różnice te mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych i nie mają znaczenia klinicznego.⁷

Dlatego też produkt leczniczy Adoben w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja w organizmie

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l.⁹

Stopień wiązania leku z białkami surowicy jest stosunkowo niewielki i wynosi około 20%, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo interakcji farmakokinetycznych związanych z mechanizmem wypierania z miejsc wiązania z białkami.¹⁰

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – około 97% substancji macierzystej ulega biotransformacji.¹¹

Główny szlak metaboliczny tapentadolu obejmuje sprzęganie z kwasem glukuronowym. Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% stanowi glukuronid, a 15% – siarczan tapentadolu.¹²

Reakcje glukuronidacji są katalizowane głównie przez UDP-glukuronylotransferazę (UGT), a dokładniej jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.¹³

Zaledwie 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.¹⁴

Oprócz sprzęgania, tapentadol jest metabolizowany także poprzez utlenianie, prowadzące do powstania:

• N-desmetylotapentadolu (13%) – w reakcji katalizowanej przez enzymy CYP2C9 i CYP2C19
• hydroksytapentadolu (2%) – w reakcji katalizowanej przez CYP2D6

Oba te metabolity następnie również podlegają reakcjom sprzęgania.¹⁵

Należy podkreślić, że metabolizm z udziałem układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie w przypadku tapentadolu niż proces glukuronidacji.¹⁶

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że żaden z metabolitów tapentadolu nie uczestniczy w działaniu przeciwbólowym.¹⁷

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane praktycznie wyłącznie (99%) przez nerki.¹⁸

Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min.¹⁹

Końcowy okres półtrwania tapentadolu po podaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.²⁰

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol u pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) była porównywalna z ekspozycją u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyna różnica dotyczyła wartości Cmax, która była mniejsza o 16% u pacjentów starszych w porównaniu z grupą młodszą.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne samego tapentadolu (AUC i Cmax) były podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia).²²

Obserwowano natomiast zwiększoną ekspozycję na O-glukuronid tapentadolu wraz z pogłębianiem się niewydolności nerek. W porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek, AUC O-glukuronidu tapentadolu było:

• 1,5 razy większe u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 2,5 razy większe u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 5,5 razy większe u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

²³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększoną ekspozycję na tapentadol i wyższe stężenia w surowicy w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.²⁴

Porównując parametry farmakokinetyczne między grupami pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby a osobami z prawidłową czynnością, zaobserwowano następujące różnice:

²⁵

Dodatkowo, u osób z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniejszy udział O-glukuronidu tapentadolu w całkowitym metabolizmie leku.²⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie poprzez reakcje glukuronidacji, a tylko niewielka jego część podlega przemianom na drodze utleniania.²⁷

Proces glukuronidacji jest układem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet w warunkach chorobowych. Ponadto stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące glukuronidację. Z tych powodów wystąpienie klinicznie istotnych interakcji poprzez mechanizm zaburzenia glukuronidacji jest mało prawdopodobne.²⁸

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne interakcji tapentadolu z lekami, które potencjalnie mogłyby wpływać na proces glukuronidacji:

• Paracetamol
• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni)
• Kwas acetylosalicylowy
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni)

²⁹

W badaniach klinicznych naproksen zwiększał stężenie tapentadolu o 17%, a probenecyd o 57%. Pomimo tych zmian, ogólnie nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy.³⁰

Dodatkowo przeprowadzono badania interakcji tapentadolu z lekami, które mogłyby wpływać na jego wchłanianie:

• Metoklopramid – lek prokinetyczny
• Omeprazol – inhibitor pompy protonowej

Badania te również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.³¹

W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem tego układu metabolicznego.³²