Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban jest doustnym inhibitorem czynnika Xa, charakteryzującym się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym z umiarkowaną zmiennością osobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych leku VIXARGIO zawierającego 20 mg rywaroksabanu w postaci tabletek powlekanych.^{1}

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 2-4 godzin od przyjęcia. Stopień wchłaniania i biodostępność zależą od dawki oraz przyjmowania leku z posiłkiem:^{2}

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność jest wysoka (80-100%) niezależnie od przyjmowania pokarmu^{3}
• Dla dawki 20 mg – biodostępność na czczo wynosi około 66%, natomiast przyjęcie z posiłkiem zwiększa średnią wartość AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie^{4}

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość do dawki około 15 mg na czczo. Dla dawek 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych z posiłkiem obserwuje się proporcjonalność do dawki. Przy wyższych dawkach wchłanianie jest ograniczane, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością.^{5}

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Obserwowano zmniejszenie AUC i Cmax odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy lek uwalniany był w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.^{6}

Istotnym aspektem praktycznym jest możliwość podawania rywaroksabanu w alternatywnych postaciach. Biodostępność 20 mg rywaroksabanu podanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub jako zawiesina wodna przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką.^{7}

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu/posiłku. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany bez zauważalnych różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między postacią tabletki a zawiesiną doustną.^{8}

Dla zwiększających się dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.^{9}

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.^{10}

W populacji pediatrycznej brak jest danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza oraz danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci w wieku od 0 do <18 lat jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.^{11}

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów rywaroksaban podlega następującym procesom metabolicznym i eliminacji:^{12}

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego:
  • połowa jest wydalana przez nerki
  • druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w niezmienionej postaci przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi przy udziale:^{13}

• Enzymów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• Przemian niezależnych od CYP

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (białko oporności raka piersi).^{14}

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w osoczu ludzkim, bez występowania głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji po dożylnym podaniu dawki 1 mg wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:^{15}

• 5-9 godzin u młodych osób
• 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Dla populacji pediatrycznej nie są dostępne specyficzne dane dotyczące metabolizmu oraz farmakokinetyki po podaniu dożylnym. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci w wieku od 0 do <18 lat jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.^{16}

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:^{17}

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku

Szczególne populacje pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.^{18}

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaroksabanu w osoczu są większe w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Modyfikacja dawki nie jest wymagana.^{19}

Różnice w masie ciała

U dorosłych z ekstremalnymi wartościami masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu jest niewielki (mniej niż 25%) i nie wymaga modyfikacji dawki. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte na masie ciała, a analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban.^{20}

Różnice etniczne

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska, chińska). Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z ogólną populacją pediatryczną.^{21}

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu u dorosłych zależy od stopnia nasilenia zaburzeń:^{22}

• Łagodne zaburzenie (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha): niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC), porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha): znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniej wartości AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników, przy czym wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. Podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki^{23}
• Ciężkie zaburzenie: brak danych dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby^{24}

W zakresie działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano:^{25}

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• 2,1-krotnie większe wydłużenie PT
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, wyrażoną bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem a PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha.^{26}

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.^{27}

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów stopień ekspozycji na rywaroksaban jest skorelowany ze stopniem zaburzenia czynności nerek, ocenianym za pomocą klirensu kreatyniny. Wyniki badań pokazują stopniowe zwiększanie się stężenia leku w osoczu wraz z pogarszaniem się funkcji nerek:^{28}

Odpowiednio do zwiększenia stężenia, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.^{29}

Brak jest danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban prawdopodobnie nie będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.^{30}

Dane kliniczne dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²) nie są dostępne.^{31}

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:^{32}

• 2-4 godziny po podaniu (stężenie maksymalne): 215 (22-535) μg/l
• Około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 32 (6-239) μg/l

U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ, otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, ekspozycja była podobna do tej u dorosłych z ZŻG otrzymujących 20 mg raz na dobę. Stężenia rywaroksabanu w osoczu w stanie stacjonarnym w zależności od schematu dawkowania i wieku przedstawiono w poniższej tabeli:^{33}

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (PD) – hamowaniem czynnika Xa, PT, APTT, HepTest – oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).^{34}

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax, natomiast dla PT lepszy był model odcięcia liniowego. Nachylenie krzywej zależności dla PT wykazywało znaczące różnice w zależności od zastosowanego odczynnika. Przy użyciu odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosił około 13 s, a nachylenie krzywej wynosiło około 3-4 s/(100 μg/l).^{35}

Wyniki analiz PK/PD przeprowadzonych w badaniach II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.^{36}

Dzieci i młodzież – wskazanie migotanie przedsionków

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.^{37}