Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące rywaroksabanu pochodzą z kompleksowych badań, które obejmują standardowe analizy bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość. Badania te nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rywaroksabanu zaobserwowano efekty, które były głównie związane z nasileniem jego aktywności farmakodynamicznej. U szczurów, przy ekspozycji na poziomach mających znaczenie kliniczne, stwierdzono istotne zwiększenie stężeń immunoglobulin IgG i IgA w osoczu.²

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu rywaroksabanu na płodność samców ani samic szczurów. Jednakże zaobserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, który miał związek z farmakologicznym mechanizmem działania leku.³

Toksyczność rozwojowa

Przy stężeniach o znaczeniu klinicznym zaobserwowano następujące efekty toksycznego wpływu rywaroksabanu na rozwój zarodka i płodu:

• Poronienia u badanych zwierząt⁴
• Zaburzenia procesów kostnienia – zarówno opóźnione, jak i przyspieszone⁵
• Mnogie, białawe plamki wątrobowe u płodów⁶
• Zwiększona częstość występowania zwykłych wad rozwojowych⁷
• Zmiany w łożysku⁸

Badania przed- i pourodzeniowe

W badaniach przed- i pourodzeniowych prowadzonych na szczurach, przy dawkach toksycznych dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.⁹

Bezpieczeństwo u młodych zwierząt

Przeprowadzono szczegółowe badania z udziałem młodych szczurów, którym podawano rywaroksaban przez okres do 3 miesięcy, rozpoczynając podawanie leku od 4. dnia po urodzeniu. Zaobserwowano niezależny od dawki wzrost częstości występowania krwawień okołoporodowych. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na toksyczność rywaroksabanu w stosunku do narządów docelowych u młodych zwierząt.¹⁰

Inne badania bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obejmowały ocenę:

1. Fototoksyczności – nie stwierdzono potencjału wywoływania reakcji fototoksycznych¹¹
2. Genotoksyczności – nie wykazano potencjału genotoksycznego¹²
3. Kancerogenności – nie stwierdzono potencjału rakotwórczego¹³
4. Toksyczności ostrej po podaniu jednokrotnym – nie wykazano szczególnego zagrożenia¹⁴