Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu VIXARGIO (rywaroksaban 20 mg) wymaga szczególnego nadzoru klinicznego zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności i potencjalnych zagrożeń podczas terapii powinny być dokładnie uwzględnione w procesie leczenia pacjenta.¹

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący VIXARGIO wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W razie zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. Leczenie produktem VIXARGIO należy przerwać w przypadku wystąpienia poważnego krwawienia.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. W związku z tym, oprócz standardowego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrywania utajonego krwawienia i określania jego znaczenia klinicznego.³

Szczególnej obserwacji po rozpoczęciu leczenia wymagają pacjenci z podwyższonym ryzykiem krwawienia w celu wykrycia objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy bezwzględnie poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Należy podkreślić, że chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to w wyjątkowych sytuacjach klinicznych (np. przedawkowanie, ratujący życie zabieg chirurgiczny) pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych.⁵

Populacje szczególne

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia rywaroksabanem należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co istotnie zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu VIXARGIO u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min. Nie zaleca się stosowania VIXARGIO u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.⁷

Dodatkową ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, którzy jednocześnie stosują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi.⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu VIXARGIO u pacjentów otrzymujących jednocześnie:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze o działaniu ogólnym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol⁹
• Inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)¹⁰

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie) i prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania tych leków u dzieci otrzymujących jednocześnie silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp.¹¹

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych wpływających na hemostazę, takich jak:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)¹²
• Kwas acetylosalicylowy¹³
• Inhibitory agregacji płytek krwi¹⁴
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)¹⁵
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹⁶

W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁷

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z:

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia – obejmują one różne stany, które mogą wpływać na prawidłowy proces formowania skrzepu¹⁸
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym – wysokie, trudne do kontrolowania wartości ciśnienia mogą zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych¹⁹
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i choroba refluksowa przełyku)²⁰
• Retinopatią naczyniową – zmiany naczyniowe w siatkówce mogą stanowić podwyższone ryzyko krwawienia²¹
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie – patologie te zwiększają ryzyko krwawienia w obrębie układu oddechowego²²

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego do ryzyka krwawienia, biorąc pod uwagę lokalizację guza, rodzaj terapii przeciwnowotworowej i stadium choroby.²³

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas terapii rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi o wysokim ryzyku krwawienia stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²⁴

Pacjenci z protezami zastawek

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu VIXARGIO u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego powodu brak jest danych potwierdzających, że VIXARGIO zapewnia odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe u tych pacjentów i nie zaleca się stosowania tego produktu w tej grupie.²⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym oraz pacjenci po wymianie zastawki aorty

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR).²⁶

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²⁷

Pacjenci z migotaniem przedsionków poddawani PCI

Dostępne są ograniczone dane kliniczne z badania interwencyjnego dotyczącego pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane te dotyczą głównie oceny bezpieczeństwa, natomiast informacje o skuteczności w tej grupie pacjentów są ograniczone. Brakuje danych dla pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.²⁸

Pacjenci z zatorowością płucną

VIXARGIO nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu w tych okolicznościach klinicznych.²⁹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Stosowanie znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe wiąże się z ryzykiem powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.³⁰

Ryzyko to może być zwiększone przez:

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego³¹
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę³²
• Wykonywanie nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny³³

Pacjenci muszą być regularnie kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak drętwienie lub osłabienie nóg oraz zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego. W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.³⁴

W przypadku pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe, przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.³⁵

Dla zminimalizowania potencjalnego ryzyka krwawień związanych ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Najlepszym momentem na założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe jest czas, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe, chociaż dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest znany.³⁶

Na podstawie charakterystyki farmakokinetycznej rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy, należy odczekać co najmniej dwukrotność okresu półtrwania leku od ostatniego podania, co oznacza:

• Co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów³⁷
• Co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku³⁸

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać nie wcześniej niż 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.³⁹

Nie są dostępne dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci podczas stosowania produktu VIXARGIO. W takich przypadkach zaleca się przerwanie stosowania rywaroksabanu i rozważenie zastosowania krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.⁴⁰

Zalecenia dotyczące dawkowania w okresie okołooperacyjnym

W przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej, należy w miarę możliwości przerwać stosowanie produktu VIXARGIO 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją, na podstawie oceny klinicznej lekarza.⁴¹

Jeśli zabieg nie może być opóźniony, należy dokładnie ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w stosunku do pilności interwencji.⁴²

Stosowanie produktu VIXARGIO należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i została osiągnięta odpowiednia hemostaza według oceny lekarza prowadzącego.⁴³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku wzrasta wraz z wiekiem, co należy uwzględnić podczas planowania terapii przeciwzakrzepowej.⁴⁴

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona⁴⁵
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka⁴⁶
• Zespół DRESS (reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi)⁴⁷

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości wraz ze zmianami na błonach śluzowych.⁴⁸

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

VIXARGIO zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁰