Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi zachodzą głównie poprzez dwa mechanizmy – wpływ na szlaki metaboliczne (głównie CYP3A4) oraz wpływ na glikoproteinę P (P-gp). Należy zauważyć, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany, dlatego w tych grupach wiekowych należy szczególnie uwzględnić poniższe dane uzyskane u dorosłych oraz przestrzegać ostrzeżeń zawartych w odpowiednich sekcjach charakterystyki produktu leczniczego.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z substancjami silnie hamującymi zarówno CYP3A4, jak i glikoproteinę P, prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia leku w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Przykładowo, podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) powoduje 2,6-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i 1,7-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax), natomiast zastosowanie rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu.²

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia, nie zaleca się stosowania VIXARGIO u pacjentów jednocześnie przyjmujących:³

• leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym:
  • ketokonazol
  • itrakonazol
  • worykonazol
  • pozakonazol
• inhibitory HIV-proteazy

Substancje, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P), w mniejszym stopniu zwiększają jego stężenie w osoczu. Na przykład klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Takie interakcje zwykle nie mają znaczenia klinicznego u większości pacjentów, jednak mogą być istotne u osób z podwyższonym ryzykiem krwawienia.⁴

Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P, powoduje 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta nabiera większego znaczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek – u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami do 2,0-krotnego zwiększenia AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek.⁵

Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu. Podobnie jak w przypadku innych umiarkowanych inhibitorów, interakcja ta ma potencjalnie większe znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania dronedaronu z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia. Przy jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne (sumujące się) działanie hamujące aktywność czynnika Xa, aczkolwiek nie stwierdzono dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz inhibitory agregacji płytek krwi mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, dlatego wymagana jest zwiększona ostrożność. Badania kliniczne wykazały, że:

• Jednoczesne stosowanie naproksenu (500 mg) z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do silniejszej odpowiedzi farmakodynamicznej.⁹
• Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (500 mg) z rywaroksabanem nie prowadzi do istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹⁰
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie wykazuje interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹¹

Interakcje z lekami z grupy SSRI/SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ich wpływ na funkcje płytek krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano liczebnie wyższy odsetek poważnych i innych istotnych klinicznie krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z warfaryną

Zmiany leczenia między warfaryną a rywaroksabanem wymagają szczególnej uwagi. Przejście z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR, z możliwymi indywidualnymi wartościami INR nawet do 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest natomiast addytywny.¹³

W okresie zmiany leczenia dla oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu zaleca się wykorzystanie pomiarów aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i Heptest, ponieważ nie są one zaburzane przez warfarynę. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁴

W przypadku potrzeby oceny działania farmakodynamicznego warfaryny podczas zmiany leczenia, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po poprzedniej dawce), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na wynik badania.¹⁵

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia stężenia leku w osoczu, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej. Zastosowanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, powoduje około 50% zmniejszenie średniej wartości AUC rywaroksabanu z towarzyszącym osłabieniem działań farmakodynamicznych.¹⁷

Należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak:¹⁸

• fenytoina
• karbamazepina
• fenobarbital
• ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, pacjent powinien być ściśle obserwowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy, świadczących o niedostatecznej ochronie przeciwzakrzepowej.¹⁹

Interakcje z innymi lekami

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:²⁰

• midazolam (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto odnotować, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²¹

Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu jako inhibitora czynnika Xa.²²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z tym lekiem przeciwzakrzepowym. Alkohol może wpływać na funkcje wątroby, co potencjalnie może modyfikować metabolizm rywaroksabanu, oraz może nasilać ryzyko krwawienia poprzez kilka mechanizmów:

• Nawet umiarkowane spożycie alkoholu może powodować rozszerzenie naczyń, co przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych może nasilać tendencję do krwawień, szczególnie z przewodu pokarmowego.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby i upośledzać metabolizm leków.
• Alkohol może wpływać na agregację płytek krwi, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem rywaroksabanu może synergistycznie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Może zwiększać ryzyko urazów mechanicznych (np. upadki) z powodu zaburzeń równowagi, co przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko krwawień pourazowych.

Pacjentom zaleca się zachowanie umiaru w spożywaniu alkoholu podczas terapii rywaroksabanem, a w przypadku osób z dodatkowymi czynnikami ryzyka krwawienia (np. zaburzenia czynności nerek, podeszły wiek, jednoczesne stosowanie innych leków zwiększających ryzyko krwawienia) należy rozważyć całkowitą abstynencję.

Zestawienie istotnych interakcji lekowych rywaroksabanu