Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Itrakonazol, substancja czynna produktu leczniczego Trioxal, wykazuje unikalny profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się przebiegiem nieliniowym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po doustnym podaniu produktu osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 2 do 5 godzin. Ze względu na nieliniowy przebieg farmakokinetyki, itrakonazol kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podaniu. Stan stacjonarny jest zazwyczaj osiągany po około 15 dniach leczenia, przy czym wartości maksymalnego stężenia w osoczu różnią się w zależności od zastosowanego schematu dawkowania: 0,5 μg/ml przy dawce 100 mg raz na dobę, 1,1 μg/ml przy dawce 200 mg raz na dobę oraz 2,0 μg/ml przy dawce 200 mg dwa razy na dobę.¹

Końcowy okres półtrwania itrakonazolu wynosi od 16 do 28 godzin po jednokrotnym podaniu dawki, natomiast wydłuża się do 34-42 godzin w przypadku wielokrotnego dawkowania. Po zakończeniu terapii stężenie leku w osoczu obniża się stopniowo do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7-14 dni, przy czym czas ten zależy od stosowanej dawki oraz długości trwania leczenia. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min, jednak ulega on zmniejszeniu przy stosowaniu wysokich dawek leku z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.²

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Itrakonazol po doustnym podaniu w postaci kapsułek twardych ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie niezmienionej substancji czynnej w osoczu pojawia się po 2-5 godzinach od momentu przyjęcia leku. Bezwzględna biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym wynosi około 55%. Stopień wchłaniania jest najwyższy, gdy kapsułki przyjmowane są bezpośrednio po obfitym posiłku.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie itrakonazolu jest kwasowość soku żołądkowego. U pacjentów ze zmniejszoną kwaśnością soku żołądkowego obserwuje się redukcję wchłaniania leku. Dotyczy to szczególnie osób przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (takie jak antagoniści receptora H2 czy inhibitory pompy protonowej) oraz pacjentów z achlorhydrią spowodowaną określonymi schorzeniami. U tych pacjentów można zaobserwować zwiększone wchłanianie itrakonazolu, jeśli jest on podawany na czczo razem z kwaśnym napojem, np. niedietetyczną colą. Badania wykazały, że po podaniu itrakonazolu w pojedynczej dawce 200 mg na czczo z niedietetyczną colą, u pacjentów wcześniej leczonych ranitydyną (antagonistą receptora H2), wchłanianie leku było porównywalne do wchłaniania obserwowanego po podaniu samego itrakonazolu.⁴

Dystrybucja

Itrakonazol charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza, sięgającym 99,8%, głównie z albuminami. Jego aktywny metabolit – hydroksyitrakonazol – również wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza (99,6%). Lek ma także wyraźne powinowactwo do lipidów. W związku z wysokim stopniem wiązania z białkami, jedynie 0,2% substancji czynnej występuje w osoczu w postaci wolnej.⁵

Pozorna objętość dystrybucji itrakonazolu w organizmie jest bardzo duża i przekracza 700 l, co świadczy o jego intensywnym przenikaniu do tkanek. Stężenia leku w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach są 2-3 razy wyższe niż stężenia osiągane w osoczu. Szczególnie wysokie powinowactwo itrakonazol wykazuje do tkanek zrogowaciałych, zwłaszcza skóry, gdzie jego wychwyt jest do 4 razy większy w porównaniu z osoczem. Warto zauważyć, że stężenia itrakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym są znacznie niższe niż w osoczu, jednak pomimo tego wykazano skuteczność leku w leczeniu zakażeń występujących w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Metabolizm

Itrakonazol podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że kluczową rolę w tym procesie odgrywa izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem powstającym w wyniku przemian itrakonazolu jest hydroksyitrakonazol, który w warunkach in vitro wykazuje działanie przeciwgrzybicze porównywalne z działaniem związku macierzystego. Co istotne, stężenia tego aktywnego metabolitu w osoczu są około dwukrotnie wyższe od stężeń samego itrakonazolu, co dodatkowo zwiększa potencjał terapeutyczny leku.⁷

Eliminacja

Itrakonazol jest wydalany z organizmu głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Drogi eliminacji obejmują układ moczowy (35% dawki) oraz przewód pokarmowy (54% dawki) w ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego. Wydalanie niezmienionego itrakonazolu oraz jego aktywnego metabolitu – hydroksyitrakonazolu – przez nerki stanowi mniej niż 1% dawki podanej dożylnie.⁸

Badania z zastosowaniem substancji czynnej znakowanej promieniotwórczo po podaniu doustnym wykazały, że wydalanie niezmienionego itrakonazolu z kałem stanowi od 3 do 18% przyjętej dawki.⁹

Szczególną cechą itrakonazolu jest jego długotrwałe utrzymywanie się w tkankach zrogowaciałych. Redystrybucja leku z tych tkanek jest praktycznie pomijalna, a eliminacja zależy od tempa regeneracji naskórka. W przeciwieństwie do stężenia w osoczu, które szybko spada po zakończeniu leczenia, terapeutyczne stężenie itrakonazolu w skórze utrzymuje się przez 2 do 4 tygodni po zakończeniu czterotygodniowej kuracji. W przypadku paznokci itrakonazol wykrywany jest już po tygodniu leczenia, a jego stężenie w keratynie paznokci utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia trzymiesięcznej kuracji. Ta charakterystyczna cecha farmakokinetyczna itrakonazolu odgrywa istotną rolę w leczeniu grzybiczych zakażeń skóry i paznokci.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne itrakonazolu