Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trioxal

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania itrakonazolu zostały zebrane w ramach standardowego zestawu badań nieklinicznych. Obejmowały one ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, świnki morskie, psy) wykazały szeroki margines bezpieczeństwa dla itrakonazolu, co wskazuje na relatywnie niską toksyczność ostrej ekspozycji na substancję czynną.²

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

W badaniach przewlekłej i podprzewlekłej toksyczności po doustnym podaniu itrakonazolu szczurom i psom zaobserwowano zmiany patologiczne w kilku kluczowych narządach i tkankach. Główne punkty uchwytu toksycznego działania itrakonazolu obejmowały:³

• Korę nadnerczy – przy stosowaniu dużych dawek obserwowano odwracalny obrzęk z przerostem komórek warstwy siatkowatej i pasmowatej, co niekiedy wiązało się ze zmniejszeniem grubości warstwy kłębkowatej⁴
• Wątrobę – zastosowanie dużych dawek powodowało odwracalne zmiany w wątrobie, obejmujące niewielkie zmiany w komórkach zatokowych oraz zjawisko wakuolizacji hepatocytów, wskazujące na zaburzenia czynności komórkowych, jednak bez widocznych cech zapalenia lub martwicy komórek wątrobowych⁵
• Układ fagocytów jednojądrzastych – zmiany histologiczne charakteryzowały się głównie zwiększeniem ilości składników białkowych w różnych tkankach narządów miąższowych⁶

Dodatkowo zaobserwowano zaburzenia metabolizmu lipidów w różnych narządach, manifestujące się obecnością komórek piankowych.⁷

Wpływ na układ kostny

Szczególną uwagę zwrócono na wpływ itrakonazolu na układ kostny. U młodych psów, które otrzymywały itrakonazol w dawkach przewlekłych, obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości.⁸

W trzech badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że itrakonazol powodował istotne zmiany w układzie kostnym, obejmujące:⁹

• Zmniejszenie aktywności w obrębie płytek wzrostu kości
• Zmniejszenie grubości warstwy zbitej kości długich
• Zwiększenie łamliwości kości

Rakotwórczość i mutagenność

Badania rakotwórczości nie wykazały pierwotnego potencjału rakotwórczego itrakonazolu u myszy i szczurów. Zaobserwowano jednak zwiększoną częstość występowania mięsaków tkanek miękkich u samców myszy, co powiązano z nasilonym występowaniem przewlekłych, nienowotworowych reakcji zapalnych w obrębie tkanki łącznej. Zjawisko to było następstwem zwiększonego stężenia cholesterolu i odkładania się cholesterolu w tkance łącznej.¹⁰

W przeprowadzonych testach nie wykazano potencjału mutagennego itrakonazolu.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Podawanie itrakonazolu w dużych dawkach u szczurów i myszy prowadziło do zależnego od dawki wzrostu:¹²

• Toksyczności u samic
• Embriotoksyczności
• Teratogenności

Działanie teratogenne itrakonazolu przejawiało się odmiennie u różnych gatunków zwierząt:¹³

• U szczurów – powstawanie dużych wad układu kostnego
• U myszy – powstawanie przepuklin mózgowych i makroglosji (przerost masy języka)

Istotne jest, że w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono bezpośredniego wpływu itrakonazolu na płodność zwierząt laboratoryjnych.¹⁴