Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, jako substancja aktywna produktu leczniczego Teriflunomide +pharma, wchodzi w liczne interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, które należy uwzględnić podczas terapii. Interakcje te wynikają głównie z oddziaływania na aktywność enzymów cytochromu P450 oraz białek transportowych, co może skutkować zmianami w stężeniach zarówno teriflunomidu, jak i leków przyjmowanych jednocześnie.¹

Interakcje farmakokinetyczne wpływające na stężenie teriflunomidu

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych mogą znacząco obniżać stężenie teriflunomidu w organizmie. Udowodniono, że jednoczesne podawanie ryfampicyny (induktora CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz transporterów P-gp i BCRP) w dawce 600 mg raz na dobę przez 22 dni wraz z pojedynczą dawką teriflunomidu (70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid.²

Z tego powodu następujące leki będące silnymi induktorami CYP i białek transportowych powinny być stosowane z ostrożnością podczas leczenia teriflunomidem:

• Ryfampicyna – antybiotyk stosowany głównie w leczeniu gruźlicy
• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy, sedatywny
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) – suplement ziołowy o działaniu przeciwdepresyjnym

Stosowanie tych substancji może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej teriflunomidu poprzez obniżenie jego stężenia w organizmie.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego z teriflunomidem. Substancje te powodują szybkie i istotne zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub usuwanie teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji z teriflunomidem, chyba że celem jest przyspieszona eliminacja leku z organizmu.⁴

Wpływ teriflunomidu na metabolizm innych leków

Wpływ na substraty CYP2C8

Teriflunomid jest inhibitorem enzymu CYP2C8 in vivo. W badaniach klinicznych wykazano, że po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu nastąpił wzrost średniego maksymalnego stężenia repaglinidu (Cₘₐₓ) 1,7 razy oraz pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2,4 razy.⁵

Z tego względu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C8, takimi jak:

• Repaglinid – lek przeciwcukrzycowy
• Paklitaksel – lek przeciwnowotworowy
• Pioglitazon – lek przeciwcukrzycowy
• Rozyglitazon – lek przeciwcukrzycowy

Teriflunomid może zwiększać stężenie tych leków w organizmie, potencjalnie nasilając ich działanie i zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.⁶

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie stężeń składników doustnych środków antykoncepcyjnych. W przypadku etynyloestradiolu wystąpił wzrost Cₘₐₓ 1,58 razy oraz AUC₀₋₂₄ 1,54 razy. Dla lewonorgestrelu wartości te zwiększyły się odpowiednio 1,33 i 1,41 razy.⁷

Nie przewiduje się, aby interakcja ta wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, jednak należy wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania dawkowania tych środków stosowanych jednocześnie z teriflunomidem.⁸

Wpływ na substraty CYP1A2

Teriflunomid wykazuje słabe działanie indukujące enzym CYP1A2. W badaniach z kofeiną, która jest substratem CYP1A2, wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu zmniejszało średnią wartość Cₘₐₓ kofeiny o 18% oraz AUC o 55%.⁹

Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania teriflunomidu z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2, takimi jak:

• Duloksetyna – lek przeciwdepresyjny
• Alosetron – lek stosowany w zespole jelita drażliwego
• Teofilina – lek rozszerzający oskrzela
• Tyzanidyna – lek zwiotczający mięśnie

Indukcja CYP1A2 przez teriflunomid może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej tych leków.¹⁰

Wpływ na warfarynę

Choć wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu nie miało wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest ani inhibitorem, ani induktorem CYP2C9, zaobserwowano istotny klinicznie efekt. Stwierdzono zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do monoterapii warfaryną.¹¹

Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne monitorowanie wartości INR i odpowiednie dostosowywanie dawki warfaryny w celu utrzymania terapeutycznego zakresu INR.¹²

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Teriflunomid jest inhibitorem transportera anionów organicznych 3 (OAT3). W badaniach z cefaklorem, po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu, zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cₘₐₓ cefakloru o 43% oraz AUC o 54%.¹³

Ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z substratami OAT3, takimi jak:

• Cefaklor – antybiotyk cefalosporynowy
• Benzylopenicylina – antybiotyk penicylinowy
• Cyprofloksacyna – antybiotyk z grupy fluorochinolonów
• Indometacyna – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Ketoprofen – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Furosemid – lek moczopędny
• Cymetydyna – lek zmniejszający wydzielanie kwasu żołądkowego
• Metotreksat – lek przeciwnowotworowy, immunosupresyjny
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy

Teriflunomid może zwiększać stężenie tych leków w organizmie, potencjalnie nasilając ich działanie i zwiększając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹⁴

Wpływ na substraty BCRP i OATP1B1/B3

Teriflunomid wykazuje inhibicyjne działanie na białko oporności raka piersi (BCRP) oraz polipeptydy transportujące aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3). W badaniach z rozuwastatyną, po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu, zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cₘₐₓ rozuwastatyny o 165% oraz AUC o 151%.¹⁵

Pomimo istotnego zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, nie zaobserwowano wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%.¹⁶

Ostrożność należy zachować również przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z innymi substratami BCRP oraz OATP, takimi jak:

• Substraty BCRP:
  • Metotreksat – lek przeciwnowotworowy, immunosupresyjny
  • Topotekan – lek przeciwnowotworowy
  • Sulfasalazyna – lek przeciwzapalny
  • Daunorubicyna – lek przeciwnowotworowy
  • Doksorubicyna – lek przeciwnowotworowy
• Substraty OATP, szczególnie inhibitory reduktazy HMG-CoA:
  • Symwastatyna – lek obniżający poziom cholesterolu
  • Atorwastatyna – lek obniżający poziom cholesterolu
  • Prawastatyna – lek obniżający poziom cholesterolu
  • Metotreksat – lek przeciwnowotworowy, immunosupresyjny
  • Nateglinid – lek przeciwcukrzycowy
  • Repaglinid – lek przeciwcukrzycowy
  • Ryfampicyna – antybiotyk

Podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z tymi lekami należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁷

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Stosowanie alkoholu podczas terapii teriflunomidem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia hepatotoksyczności. Teriflunomid może wykazywać działanie hepatotoksyczne, które może zostać spotęgowane przez jednoczesne spożywanie alkoholu.

Alkohol, podobnie jak teriflunomid, jest metabolizowany w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu i nasilenia działania toksycznego na hepatocyty. Ponadto, zarówno alkohol, jak i teriflunomid mogą indukować enzymy cytochromu P450, co może prowadzić do nieprzewidywalnych interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.

Ze względu na brak szczegółowych badań klinicznych dotyczących interakcji teriflunomidu z alkoholem, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia teriflunomidem. W przypadku pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu w trakcie terapii.

W czasie leczenia teriflunomidem zaleca się regularne monitorowanie parametrów funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów spożywających alkohol.

Tabela interakcji lekowych z teriflunomidem