Specjalne ostrzeżenia
Teriflunomide +pharma

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Teriflunomide +pharma

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy uwzględnić szereg szczególnych ostrzeżeń i środków ostrożności, aby zapewnić maksymalne bezpieczeństwo terapii teriflunomidem. Monitorowanie parametrów laboratoryjnych oraz świadomość potencjalnych działań niepożądanych jest kluczowa dla właściwego prowadzenia terapii.¹

Schemat monitorowania podczas terapii teriflunomidem

Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy przeprowadzić dokładną ocenę parametrów klinicznych i laboratoryjnych pacjenta, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²

Parametry wymagające oceny przed rozpoczęciem leczenia

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Pełna morfologia krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczba płytek krwi³

Monitoring w trakcie leczenia

• Ciśnienie tętnicze krwi – kontrola okresowa
• Aktywność AlAT/SGPT – oznaczanie przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularne kontrole
• Pełna morfologia krwi – przeprowadzana przy występowaniu objawów klinicznych (np. infekcji)⁴

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się długim okresem półtrwania. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, a u niektórych pacjentów – ze względu na różnice osobnicze w klirensie – nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po przerwaniu terapii teriflunomidem.⁵

Wpływ teriflunomidu na poszczególne układy narządów

Wpływ na wątrobę

U pacjentów leczonych teriflunomidem obserwowano podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie w pierwszych 6 miesiącach terapii. Odnotowano również przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które mogą mieć przebieg zagrażający życiu. Większość przypadków DILI występuje w ciągu kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ale może pojawić się również podczas długotrwałej terapii.⁶

Czynniki zwiększające ryzyko hepatotoksyczności teriflunomidu to:

• Wcześniej występujące zaburzenia czynności wątroby
• Jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych
• Spożywanie znacznych ilości alkoholu⁷

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Leczenie teriflunomidem należy obligatoryjnie przerwać, gdy aktywność enzymów wątrobowych przekracza 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Po przerwaniu terapii należy kontynuować monitoring parametrów wątrobowych do czasu normalizacji stężenia transaminaz.⁸

Hipoproteinemia

Teriflunomid silnie wiąże się z białkami osocza, a liczba związanych cząsteczek zależy od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy spodziewać się zwiększonego stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Z tego powodu teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.⁹

Ciśnienie tętnicze krwi

Terapia teriflunomidem może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Dlatego ciśnienie tętnicze należy skontrolować przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować okresowo w trakcie terapii. Nadciśnienie tętnicze wymaga odpowiedniej kontroli zarówno przed rozpoczęciem, jak i podczas leczenia teriflunomidem.¹⁰

Zakażenia

Rozpoczęcie terapii teriflunomidem u pacjentów z ciężkimi aktywnymi zakażeniami należy odroczyć do czasu ustąpienia infekcji. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu.¹¹

Ze względu na immunomodulacyjne działanie leku, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia w trakcie terapii, należy rozważyć wstrzymanie podawania teriflunomidu. Przed ponownym rozpoczęciem leczenia konieczna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka. Biorąc pod uwagę długi okres półtrwania leku, można rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji z wykorzystaniem cholestyraminy lub węgla aktywowanego.¹²

Pacjenci przyjmujący teriflunomid powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzowi objawów zakażeń. Leczenia teriflunomidem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami, aż do czasu ich ustąpienia.¹³

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest dobrze poznane, gdyż podczas badań klinicznych nie wykonywano systematycznych badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu w kierunku gruźlicy powinni przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem otrzymać standardową terapię przeciwgruźliczą.¹⁴

Reakcje ze strony układu oddechowego

W okresie po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko tych powikłań może być zwiększone u pacjentów z ILD w wywiadzie.¹⁵

ILD może wystąpić nagle na każdym etapie leczenia, charakteryzując się zmiennym obrazem klinicznym. Choroba ta może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być wskazaniem do przerwania terapii i przeprowadzenia dalszej diagnostyki. W przypadku konieczności przerwania leczenia należy rozważyć wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji leku.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby krwinek białych o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie pełnej morfologii krwi z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek. W trakcie terapii badania te należy wykonywać w zależności od stanu klinicznego pacjenta, zwłaszcza przy wystąpieniu objawów sugerujących zakażenie.¹⁷

Zwiększone ryzyko zaburzeń hematologicznych występuje u pacjentów z:

• Wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażeniem na leki hamujące czynność szpiku kostnego¹⁸

W przypadku wystąpienia tego typu zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne stosowanie teriflunomidu i jakiegokolwiek innego leku hamującego czynność szpiku kostnego musi zostać przerwane, a dodatkowo należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.¹⁹

Reakcje skórne

Stosowanie teriflunomidu wiązało się z występowaniem ciężkich, niekiedy śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)²⁰

W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i/lub śluzówkowych (np. wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej), które sugerują wystąpienie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać leczenie teriflunomidem oraz wszelkimi innymi potencjalnie związanymi z tymi objawami produktami. Konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku. W takich sytuacjach pacjentom nie wolno ponownie podawać teriflunomidu.²¹

W trakcie stosowania teriflunomidu opisywano także przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniej istniejących zmian łuszczycowych. Na podstawie indywidualnej oceny choroby pacjenta i wywiadu chorobowego można rozważyć przerwanie leczenia i wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.²²

Neuropatia obwodowa

U pacjentów leczonych teriflunomidem zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia obserwowano poprawę stanu, jednak obserwowano zróżnicowany ostateczny stan choroby – u części pacjentów neuropatia całkowicie ustąpiła, u innych objawy utrzymywały się.²³

W przypadku wystąpienia potwierdzonej neuropatii obwodowej u pacjenta przyjmującego teriflunomid, należy rozważyć przerwanie leczenia i wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji leku.²⁴

Szczepienia

Badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia teriflunomidem są bezpieczne i skuteczne. Należy jednak unikać podawania szczepionek zawierających żywe atenuowane drobnoustroje ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia.²⁵

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne stosowanie obu tych leków nie jest zalecane.²⁶

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania teriflunomidu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi używanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostały ocenione. Badania bezpieczeństwa, w których teriflunomid był podawany jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie wykazały szczególnych problemów dotyczących bezpieczeństwa, jednak zaobserwowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu z monoterapią teriflunomidem. Długoterminowe bezpieczeństwo tych kombinacji w leczeniu stwardnienia rozsianego pozostaje nieustalone.²⁷

Zmiana terapii – z teriflunomidu lub na teriflunomid

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru, nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przy zmianie leczenia pomiędzy tymi produktami.²⁸

W przypadku zmiany leczenia z natalizumabu na teriflunomid należy zachować szczególną ostrożność. Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja na oba leki, a tym samym równoczesne działanie immunosupresyjne, może utrzymywać się przez 2-3 miesiące po odstawieniu natalizumabu, jeśli teriflunomid zostanie wprowadzony natychmiast.²⁹

Podobnie, przy zmianie leczenia z fingolimodu na teriflunomid należy zachować ostrożność. Fingolimod wymaga 6-tygodniowej przerwy w leczeniu, aby został usunięty z krążenia, a normalizacja liczby limfocytów może zająć 1-2 miesiące po jego odstawieniu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.³⁰

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji teriflunomidu wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek 14 mg. Przy zmianie leczenia z teriflunomidu na inny produkt leczniczy podczas 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, a u niektórych pacjentów dłużej), rozpoczęcie nowej terapii prowadzi do jednoczesnej ekspozycji na teriflunomid, co może skutkować addytywnym działaniem immunosupresyjnym.³¹

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie obniżone, zależnie od rodzaju używanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi). W przypadku stwierdzenia zmniejszonego stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych teriflunomidem, należy kwestionować wiarygodność tego wyniku. W razie wątpliwości zaleca się oznaczenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³²

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne tej choroby to ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów stwierdzano podwyższone stężenie amylazy i lipazy w surowicy. Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do 3 lat.³³

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe i powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, konieczne jest przerwanie leczenia teriflunomidem i wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji.³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Teriflunomide +pharma zawiera:

• Laktozę: Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.³⁵
• Barwnik czerwień allura AC (E 129): Może powodować reakcje alergiczne.³⁶
• Sód: Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁷