Działania niepożądane teriflunomidu

Teriflunomid, stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowym (RMS), charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, który został dobrze poznany w trakcie badań klinicznych. Profilowanie bezpieczeństwa obejmowało 2267 pacjentów przyjmujących teriflunomid, w tym 1155 osób stosujących dawkę 7 mg i 1112 osób stosujących dawkę 14 mg. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 672 dni w trakcie czterech badań kontrolowanych placebo oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid były: ból głowy (17,8%), biegunka (13,1%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (13%), nudności (8%) i łysienie (9,8%). W większości przypadków działania te miały przebieg łagodny lub umiarkowany, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia.²

Należy zaznaczyć, że teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Z tego względu profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny podczas przepisywania teriflunomidu pacjentom z MS.³

Działania niepożądane według częstości występowania

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu w dawce 7 mg lub 14 mg podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Teriflunomide +pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (4

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Łysienie

Łysienie, rozumiane jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów (powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów), zgłoszono u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisano je jako łysienie rozlane lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy, bez zgłaszania całkowitej utraty włosów. Łysienie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało u 121 z 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.⁵

Wpływ na wątrobę

Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT w odniesieniu do stanu wyjściowego. Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe 3-krotnej wartości górnej granicy normy (GGN), występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia.⁶

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.⁷

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów wykazano, że:

• Skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo^{140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo”>8}
• Skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo^{160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo”>9}
• Rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo^{90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg na dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo”>10}

Zakażenia

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup.¹¹

Należy jednak zaznaczyć, że po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego teriflunomid do obrotu opisywano ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, które czasami kończyły się zgonem.¹²

Zaburzenia hematologiczne

W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), aczkolwiek większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów.<sup data-drug="Teriflunomide +pharma" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (13

Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.<sup data-drug="Teriflunomide +pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (14

Neuropatia obwodowa

Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniająca zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁵

Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez 4 z tych pacjentów.¹⁶

Nowotwory

Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Należy jednak pamiętać, że ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny.¹⁷

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem.¹⁸

Astenia

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2% w grupie przyjmującej placebo, 1,6% w grupie teriflunomidu 7 mg i 2,2% w grupie teriflunomidu 14 mg.¹⁹

Łuszczyca

W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3% w grupie przyjmującej placebo, 0,3% w grupie teriflunomidu 7 mg i 0,4% w grupie teriflunomidu 14 mg.²⁰

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, u osób dorosłych rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego.²¹

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów.²²

Jednakże w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, podczas gdy w grupie placebo nie zgłoszono takich przypadków. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego.²³

U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi nie był ciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U 2 z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów.²⁴

U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji oraz leczeniu naprawczym.²⁵

Działania niepożądane częstsze u dzieci i młodzieży

Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:

• Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo²⁶
• Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz infekcje górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid²⁷
• Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi²⁸
• Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo²⁹
• Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo³⁰

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.³¹