Właściwości farmakodynamiczne leku Teriflunomide +pharma

Teriflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonych kodem ATC: L04AA31. Charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania oraz specyficznym wpływem na układ immunologiczny pacjenta ze stwardnieniem rozsianym (MS).¹

Mechanizm działania

Teriflunomid jest lekiem o właściwościach immunomodulujących i przeciwzapalnych. Jego działanie opiera się na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności kluczowego enzymu mitochondrialnego – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH). Enzym ten jest funkcjonalnie powiązany z łańcuchem oddechowym komórki. W wyniku jego zahamowania dochodzi do ogólnego zmniejszenia proliferacji szybko dzielących się komórek, których funkcjonowanie zależy od syntezy pirymidyny de novo. Warto zaznaczyć, że pełny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, ale istotnym elementem wydaje się być redukcja liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

Badania kontrolowane placebo wykazały, że teriflunomid w dawce 14 mg podawany raz na dobę powoduje łagodne obniżenie średniej liczby limfocytów we krwi. Spadek ten jest charakterystyczny i osiąga poziom poniżej 0,3 x 10⁹/L. Co istotne, redukcja liczby limfocytów następuje w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, a następnie utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres leczenia.³

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono szczegółowe badanie QT kontrolowane placebo z udziałem zdrowych ochotników, które wykazało, że teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazuje potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) na poziomie 6,45 ms. Wyniki te wskazują na bezpieczeństwo kardiologiczne teriflunomidu w aspekcie wpływu na repolaryzację komórek mięśnia sercowego.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W trakcie badań kontrolowanych placebo zaobserwowano istotne zmiany parametrów biochemicznych związanych z funkcją nerek. U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Ponadto, stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te zmiany biochemiczne przypisuje się zwiększonemu wydzielaniu do kanalików nerkowych, a nie zaburzeniom funkcji kłębuszków nerkowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapeutyczna teriflunomidu została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO oraz TOWER. W obu badaniach oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO uczestniczyło łącznie 1088 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS), których losowo przydzielono do trzech grup: otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=366), teriflunomid w dawce 14 mg (n=359) lub placebo (n=363). Okres obserwacji wynosił 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy spełniali kryteria rozpoznania stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2001), charakteryzowali się rzutowym przebiegiem klinicznym choroby (z progresją lub bez) oraz doświadczyli przynajmniej jednego rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej dwóch rzutów w ciągu dwóch lat poprzedzających badanie.⁷

Przed włączeniem do badania, wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) u wszystkich pacjentów nie przekraczał 5,5. Średnia wieku uczestników wynosiła 37,9 lat. Zdecydowana większość (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale w badaniu uczestniczyły również osoby z wtórnie postępującą (4,7%) oraz postępująco-rzutową (3,9%) postacią choroby.⁸

Średnia liczba rzutów w roku poprzedzającym włączenie do badania wynosiła 1,4. U 36,2% uczestników w wyjściowym badaniu MRI z kontrastem gadolinowym stwierdzono zmiany demielinizacyjne. Średni wyjściowy wynik w skali EDSS wynosił 2,50, przy czym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik >3,5. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.⁹

Długoterminowe badanie obserwacyjne (faza przedłużona badania TEMSO) przyniosło dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła około 5 lat, a maksymalny czas leczenia około 8,5 roku. W czasie tej przedłużonej obserwacji nie odnotowano żadnych nowych ani nieoczekiwanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem teriflunomidu.¹⁰

Badanie TOWER

W badaniu TOWER wzięło udział 1169 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS), których losowo przydzielono do grup otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=408), 14 mg (n=372) lub placebo (n=389). Czas trwania leczenia był zmienny i kończył się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy uczestnicy spełniali kryteria rozpoznania stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2005), charakteryzowali się rzutowym przebiegiem klinicznym choroby (z progresją lub bez) oraz doświadczyli przynajmniej jednego rzutu w roku poprzedzającym badanie lub co najmniej dwóch rzutów w ciągu dwóch lat poprzedzających badanie.¹¹

Podobnie jak w badaniu TEMSO, przed włączeniem do badania wynik w skali EDSS u wszystkich pacjentów nie przekraczał 5,5. Średnia wieku populacji badanej wynosiła 37,9 lat. Znaczna większość (97,5%) pacjentów miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, a niewielki odsetek stanowili pacjenci z wtórnie postępującą (0,8%) oraz postępująco-rzutową (1,7%) postacią choroby.¹²

Średnia liczba rzutów w roku poprzedzającym włączenie do badania wynosiła 1,4. W badaniu nie gromadzono danych z badań MRI z kontrastem gadolinowym. Średni wyjściowy wynik w skali EDSS wynosił 2,50, przy czym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość uczestników (67,2%) nie otrzymywała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.¹³

Wyniki badań klinicznych

Badania TEMSO i TOWER potwierdziły skuteczność teriflunomidu w leczeniu nawracającego stwardnienia rozsianego (RMS) u dorosłych pacjentów. Wyniki tych badań zostały szczegółowo przedstawione w tabelach danych klinicznych. Obserwowano znamienne zmniejszenie częstości rzutów choroby oraz spowolnienie progresji niepełnosprawności w porównaniu do placebo. Najważniejsze wyniki dotyczyły grupy pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę leku, która wynosi 14 mg teriflunomidu raz na dobę.¹⁴

Przedstawione dane kliniczne dokumentują, że teriflunomid w dawce 14 mg stosowany raz dziennie jest skutecznym lekiem w terapii nawracającego stwardnienia rozsianego (RMS) u dorosłych pacjentów. Skuteczność terapeutyczna przejawia się zarówno redukcją częstości rzutów choroby, jak i spowolnieniem progresji niepełnosprawności.