Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Teriflunomide +pharma (14 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące parametrów farmakokinetycznych teriflunomidu u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie teriflunomidu

Teriflunomid po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością, osiągającą około 100%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu leku. Istotną cechą teriflunomidu jest brak klinicznie znaczącego wpływu pokarmu na jego właściwości farmakokinetyczne.²

Osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem stosunkowo powolnym. Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazała, że osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest około 34-krotny, co wskazuje na znaczącą kumulację leku w organizmie podczas długotrwałego stosowania.³

Dystrybucja teriflunomidu

Teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, przekraczając 99% wiązania, głównie z albuminą. Lek podlega dystrybucji przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu jednej dawki wynosi 11 L, aczkolwiek prawdopodobnie jest to wartość niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczącą dystrybucję leku do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11L po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm teriflunomidu

Teriflunomid jest metabolizowany w organizmie w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Dodatkowe szlaki metaboliczne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja teriflunomidu

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, prawdopodobnie przez sekrecję bezpośrednią. Lek jest substratem transportera wyrzutu BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane, z czego 37,5% z kałem i 22,6% z moczem.⁶

Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z zastosowaniem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu, głównie w kale. Prognozy osobnicze dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model PopPK teriflunomidu, wskazują, że mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h.⁷

Procedura przyspieszonej eliminacji

Eliminacja teriflunomidu z krążenia może zostać przyspieszona poprzez zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, co prawdopodobnie wynika z przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Stosowane są trzy schematy procedury przyspieszonej eliminacji:⁸

• Cholestyramina w dawce 8 g 3 razy na dobę
• Cholestyramina w dawce 4 g 3 razy na dobę
• Węgiel aktywowany w dawce 50 g 2 razy na dobę

Skuteczność tych schematów została potwierdzona w badaniach, które wykazały, że prowadzą one do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej niż węgiel aktywowany.⁹

Dynamika zmniejszania stężenia teriflunomidu po zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g 3 razy na dobę jest następująca:¹⁰

Wybór konkretnej procedury eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g 3 razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g 3 razy na dobę lub węgiel aktywowany. Procedura nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że istnieje potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Teriflunomid wykazuje liniową farmakokinetykę, co oznacza, że ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu teriflunomidu w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowała kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS). Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje jednak ograniczony (≤31%).¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu u dzieci i młodzieży zależą od masy ciała:^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.”>16}

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczonych dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje), ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.¹⁷

Warto zauważyć, że zaobserwowane minimalne stężenia teriflunomidu w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami w populacji pediatrycznej, podobnie jak obserwowano to u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹⁸