Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Teriflunomide +pharma 14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania teriflunomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa teriflunomidu dostarczają istotnych informacji o potencjalnych zagrożeniach związanych ze stosowaniem tego leku. Kompleksowe badania obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, działania genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania wielokrotnego podawania doustnego teriflunomidu przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach (do 3 miesięcy), szczurach (do 6 miesięcy) oraz psach (do 12 miesięcy). Wyniki wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania były:²

• Szpik kostny – obserwowano zmiany mogące prowadzić do zaburzeń hematologicznych
• Narządy limfatyczne – wykazano zmiany w funkcjonowaniu układu immunologicznego
• Jama ustna i przewód pokarmowy – stwierdzono objawy toksycznego wpływu
• Narządy rozrodcze – zaobserwowano negatywny wpływ na funkcje reprodukcyjne
• Trzustka – odnotowano zmiany mogące wskazywać na toksyczność narządową

Dodatkowo zaobserwowano dowody utleniającego działania teriflunomidu na czerwone krwinki. Obserwowane efekty hematologiczne obejmowały niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny, w tym leukopenię, limfopenię i zakażenia wtórne. Zmiany te wiązano bezpośrednio z działaniem leku na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne.³

Istotnym aspektem badań toksykologicznych była obserwacja, że większość działań niepożądanych odzwierciedla podstawowy mechanizm działania teriflunomidu, czyli hamowanie podziału komórek. Należy podkreślić, że zwierzęta laboratoryjne wykazywały większą wrażliwość na działanie farmakologiczne, a co za tym idzie, na toksyczność teriflunomidu w porównaniu do ludzi. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt obserwowano po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub nawet mniejszych.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności teriflunomidu nie wykazały działania mutagennego w testach in vitro ani klastogennego w badaniach in vivo. Obserwowane działanie klastogenne w warunkach in vitro zostało uznane za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów, wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

Zidentyfikowano metabolit podrzędny teriflunomidu – 4-trifluorometyloanilina (TFMA), który wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w testach in vitro. Jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono takiego działania, co może sugerować, że w warunkach organizmu żywego potencjał genotoksyczny tego metabolitu jest ograniczony.⁶

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjał rakotwórczy teriflunomidu.⁷

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu na rozrodczość wykazały, że teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów pomimo obserwowanych działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenia liczby plemników. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie występowały zewnętrzne wady rozwojowe.⁸

Teriflunomid wykazywał jednak działanie embriotoksyczne oraz teratogenne u szczurów i królików po zastosowaniu dawek, które mieszczą się w zakresie dawek terapeutycznych dla ludzi. Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji.⁹

Istotną obserwacją jest fakt, że ryzyko przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, które mogłoby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, uznawane jest za niewielkie. Na podstawie badań oszacowano, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza kobiety będzie około 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹⁰

Toksyczność u młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania oceniające toksyczny wpływ teriflunomidu na młode osobniki. Młode szczury otrzymywały doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, począwszy od momentu odstawienia od matki aż do osiągnięcia dojrzałości płciowej. W trakcie tych badań nie wykazano niekorzystnego wpływu na:¹¹

• Wzrost i ogólny rozwój fizyczny
• Rozwój neurologiczny
• Uczenie się i zdolności pamięciowe
• Aktywność lokomotoryczną
• Rozwój płciowy
• Płodność

Obserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znacznie zmniejszone stężenia immunoglobulin IgM i IgG. Efekty te generalnie odpowiadały obserwacjom z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹²

Interesującą różnicą było zaobserwowanie wzrostu liczby limfocytów B u młodych szczurów, czego nie obserwowano u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy nie zostało w pełni wyjaśnione, jednak wykazano całkowitą odwracalność tego efektu, podobnie jak w przypadku większości innych obserwacji.¹³

Ważnym aspektem badań na młodych osobnikach jest fakt, że ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia niż te stosowane u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD, ang. maximum recommended human dose).¹⁴

Podsumowanie profilu toksykologicznego