Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Estradiol jest substancją endogenną, naturalnie występującą zarówno u ludzi jak i zwierząt. Toksykologiczna ocena bezpieczeństwa leku Systen 50 opiera się na badaniach estradiolu oraz etynyloestradiolu (EE), który jest syntetycznym estrogenem o podobnym działaniu estrogenowym, ale charakteryzującym się większą siłą działania, a przez to potencjalnie wyższą toksycznością w porównaniu do estradiolu.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej etynyloestradiolu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Uzyskane wartości LD50 u szczurów wynosiły 5,3 g/kg masy ciała dla samców oraz 3,2 g/kg masy ciała dla samic. W badaniach na psach nie odnotowano przypadków śmiertelnych po podaniu jednorazowych dawek do 5,0 g/kg masy ciała. Należy podkreślić, że zastosowane w badaniach dawki były 50 000 do 78 000 razy większe niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co wskazuje na bardzo niskie ryzyko toksyczności ostrej związanej ze stosowaniem estradiolu w dawkach leczniczych.²

Toksyczność przewlekła i działanie rakotwórcze

W badaniach toksyczności przewlekłej oraz potencjału rakotwórczego przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano nasilenie działań farmakologicznych estradiolu. Istotnym aspektem w interpretacji tych badań są znaczące różnice międzygatunkowe związane z regulacją hormonalną. Z tego powodu ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach na populację ludzką wymaga szczególnej ostrożności i dokładnego uwzględnienia różnic gatunkowych w metabolizmie i odpowiedzi na hormony.³

Mutagenność i genotoksyczność

Profil genotoksyczny estradiolu został szczegółowo zbadany w wielu modelach in vitro i in vivo. Wyniki tych badań wskazują na złożony charakter działania estradiolu na materiał genetyczny, który różni się w zależności od rodzaju komórek i metody badawczej:

• Badania in vivo: Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego myszy, którym podawano ten hormon.⁴
• Badania na chomikach: W DNA pochodzącym z nerek chomików poddanych działaniu estradiolu stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów, co może wskazywać na pewien potencjał genotoksyczny.⁵
• Badania na komórkach ludzkich in vitro: Estradiol indukował tworzenie mikrojąder, lecz nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów ani wymiany chromatyd siostrzanych.⁶
• Badania na komórkach gryzoni: W komórkach gryzoni estradiol powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, jednak nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA ani wymiany chromatyd siostrzanych.⁷

Toksyczność reprodukcyjna

W licznych badaniach toksykologicznych dokumentowano wpływ estrogenów na układ rozrodczy. Zaobserwowano działanie embriotoksyczne estronu u szczurów i myszy, a także zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Te efekty są bezpośrednio związane z mechanizmem działania hormonalnego estrogenów i ich fizjologiczną rolą w regulacji rozrodczości.⁸

Badania formulacji transdermalnej

Badania toksykologiczne konkretnie systemu transdermalnego Systen 50 koncentrowały się na ocenie miejscowej tolerancji, tj. działania drażniącego na skórę królików po podaniu wielokrotnym oraz potencjału uczulającego w badaniach na świnkach morskich.⁹

W trakcie testów stwierdzono, że plastry Systen 50 wykazują działanie drażniące na skórę, przy czym sam estradiol również przyczynia się do tego efektu. Istotną obserwacją jest fakt, że badania na królikach zazwyczaj wskazują na znacznie silniejsze podrażnienia skóry niż te faktycznie występujące u ludzi. Stanowi to ważną informację przy interpretacji wyników badań przedklinicznych w kontekście bezpieczeństwa stosowania u pacjentów.¹⁰

Uczuleniowe testy skórne jednoznacznie wykazały, że produkt leczniczy Systen 50 nie posiada właściwości alergizujących.¹¹

Farmakokinetyka w podaniu przezskórnym

W badaniach proporcjonalności stężenia do dawki po podaniu pojedynczym u kobiet w wieku pomenopauzalnym zaobserwowano szybki wzrost stężenia estradiolu we krwi z wartości wyjściowych około 3 pg/ml do średnich stężeń powyżej 20 pg/ml w ciągu 4 godzin od aplikacji systemu transdermalnego Systen 50. Stężenia estradiolu w surowicy krwi wykazywały proporcjonalność do powierzchni plastra transdermalnego.¹²

Po zastosowaniu produktu Systen 50 średnie stężenie estradiolu w surowicy, przekraczające stężenie wyjściowe o 44 pg/ml, utrzymywało się przez cały okres stosowania systemu transdermalnego. Średni okres półtrwania estradiolu w surowicy po zdjęciu plastra wynosił od 5 do 11 godzin, co sugeruje tworzenie się swoistego magazynu estradiolu w skórze.¹³

Istotną obserwacją farmakokinetyczną jest wzrost stosunku stężeń estradiolu do estronu w surowicy krwi z wartości ≤0,1 przed leczeniem do 0,93 w okresie stosowania systemu transdermalnego. Stężenia estradiolu i estronu wracały szybko do wartości sprzed leczenia w ciągu 24 godzin po usunięciu plastra.¹⁴

W przeciwieństwie do produktów doustnych, podczas stosowania systemu transdermalnego Systen 50 stosunek stężeń estradiolu do estronu utrzymuje się w zakresie wartości fizjologicznych poniżej 2, co jest zbliżone do wartości obserwowanych u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Ta właściwość może mieć istotne znaczenie kliniczne dla profilu bezpieczeństwa leku.¹⁵