Specjalne ostrzeżenia
Systen 50

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) powinna być stosowana wyłącznie w leczeniu objawów postmenopauzalnych, które niekorzystnie wpływają na jakość życia pacjentki. Konieczna jest staranna ocena stosunku korzyści do ryzyka u każdej pacjentki, przeprowadzana co najmniej raz w roku. HTZ można kontynuować tylko wówczas, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Ograniczone są dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną u kobiet z przedwczesną menopauzą, jednak ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka może być korzystniejszy niż u starszych pacjentek.¹

Badania lekarskie i obserwacja pacjentki

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ konieczne jest zebranie pełnego wywiadu lekarskiego, w tym rodzinnego. Badanie przedmiotowe (w tym badanie miednicy mniejszej i piersi) powinno być przeprowadzone z uwzględnieniem zebranego wywiadu oraz przeciwwskazań i ostrzeżeń dotyczących stosowania leku. W trakcie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne, których częstość i charakter należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności zgłaszania lekarzowi lub pielęgniarce wszelkich zmian zaobserwowanych w obrębie piersi. Badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i/lub mammografia, powinny być wykonywane zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, dostosowaną do indywidualnych potrzeb klinicznych.²

Stany wymagające ścisłego nadzoru

Pacjentki wymagają ścisłego monitorowania w przypadku występowania, wcześniejszego wystąpienia lub pogorszenia w trakcie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej następujących stanów:

• Mięśniaki macicy lub endometrioza
• Czynniki ryzyka lub wcześniejsze występowanie zaburzeń zakrzepowo-zatorowych
• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
• Nadciśnienie tętnicze
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• Cukrzyca
• Kamica żółciowa
• Migrena lub silne bóle głowy
• Toczeń rumieniowaty układowy
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie
• Padaczka
• Astma
• Otoskleroza
• Mastopatia

Należy pamiętać, że podczas stosowania systemu transdermalnego Systen 50 może dojść do nawrotu lub zaostrzenia wymienionych powyżej stanów.³

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia

Leczenie systemem transdermalnym Systen 50 należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby
• Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego
• Nowy rzut bólów głowy typu migrenowego
• Ciąża

Wystąpienie któregokolwiek z tych stanów wymaga natychmiastowego odstawienia leku i konsultacji z lekarzem.⁴

Ryzyko rozrostu i raka endometrium

U kobiet z zachowaną macicą stosowanie estrogenów w monoterapii przez dłuższy czas zwiększa ryzyko rozrostu i raka endometrium. Obserwowano, że u kobiet stosujących wyłącznie terapię estrogenową ryzyko wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większe w porównaniu z kobietami niestosującymi tej terapii, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Podwyższone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat po zakończeniu leczenia.⁵

Aby przeciwdziałać temu zwiększonemu ryzyku, u kobiet z zachowaną macicą zaleca się cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu przez 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie terapii skojarzonej estrogen-progestagen w sposób ciągły.⁶

U kobiet z zachowaną macicą, które nie tolerują progestagenów, można rozważyć zastosowanie niezrównoważonej terapii estrogenowej, przy czym konieczna jest wówczas długoterminowa obserwacja, z regularnym wykonywaniem badań endometrium, w tym biopsji, przeprowadzanych corocznie lub częściej w przypadku wystąpienia krwawienia lub plamienia.⁷

W pierwszych miesiącach leczenia mogą występować krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeżeli krwawienia lub plamienia pojawią się po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po odstawieniu produktu leczniczego, należy zbadać ich przyczynę, w razie potrzeby wykonując biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.⁸

Stymulacja estrogenowa niezrównoważona progestagenem może prowadzić do przednowotworowej lub nowotworowej transformacji w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, szczególnie gdy wiadomo, że pozostały ogniska endometriozy, do estrogenowej terapii zastępczej należy dodać progestagen.⁹

Bezpieczeństwo stosowania systemów transdermalnych uwalniających ponad 50 μg estradiolu na dobę, po dodaniu progestagenu, nie zostało zbadane. ^{50 μg na dobę, po dodaniu progestagenu nie zostało zbadane.”>10}

Ryzyko raka piersi

Dostępne dane naukowe potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących HTZ zarówno w postaci skojarzenia estrogenu z progestagenem, jak i samego estrogenu. Wielkość tego ryzyka zależy od czasu trwania terapii.¹¹

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie wykazują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ. Wzrost ryzyka uwidacznia się po około 3 (1-4) latach stosowania terapii.¹²

Wyniki obszernej metaanalizy wykazały, że po zakończeniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ stosowano dłużej niż 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.¹³

Terapia wyłącznie estrogenowa

W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne wykazały głównie niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u kobiet stosujących skojarzenie estrogen-progestagen.¹⁴

Zwiększone ryzyko staje się widoczne po kilku latach stosowania, ale powraca do wartości wyjściowych w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zakończenia terapii. HTZ, zwłaszcza terapia skojarzona estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczną diagnostykę raka piersi.¹⁵

Ryzyko raka jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na zwiększone ryzyko u kobiet stosujących HTZ zawierającą wyłącznie estrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów. Ryzyko to staje się zauważalne w ciągu 5 lat stosowania terapii i zmniejsza się stopniowo po jej przerwaniu.¹⁶

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56).¹⁷

U kobiet w wieku 50-54 lat, które nie stosują HTZ, rak jajnika zostanie rozpoznany u około 2 kobiet na 2000 w ciągu 5 lat. U kobiet w tej samej grupie wiekowej stosujących HTZ liczba ta zwiększy się o dodatkowy 1 przypadek na 2000 użytkowniczek, co daje około 3 przypadki na 2000 kobiet poddanych terapii. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, sugerują, że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem.¹⁸

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), czyli zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż w późniejszym okresie.¹⁹

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żylnej ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane.²⁰

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują:

• Stosowanie estrogenów
• Starszy wiek
• Rozległy zabieg operacyjny
• Dłuższe unieruchomienie
• Znaczną otyłość (BMI > 30 kg/m²)
• Ciążę/okres poporodowy
• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• Chorobę nowotworową

Nie ma zgodności co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ. ^{30 kg/m2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.”>21}

U wszystkich pacjentek poddawanych operacji należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową. W przypadku planowego zabiegu chirurgicznego, który wiąże się z dłuższym unieruchomieniem, zaleca się przerwanie HTZ na 4-6 tygodni przed operacją. Nie należy wznawiać leczenia do czasu, aż pacjentka odzyska pełną aktywność ruchową.²²

Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe, informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (wykrywają one tylko część zaburzeń zwiększających skłonność do zakrzepicy). Jeśli badania wykażą zaburzenia predysponujące do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.²³

U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka wynikającego ze stosowania HTZ.²⁴

W przypadku wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po rozpoczęciu leczenia systemem transdermalnym Systen 50, należy natychmiast przerwać jego stosowanie.²⁵

Pacjentkę należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów sugerujących chorobę zakrzepowo-zatorową, takich jak bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej lub duszność.²⁶

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały skojarzenie estrogenu z progestagenem lub estrogen w monoterapii.²⁷

Terapia estrogenowo-progestagenowa

Względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silnie zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków tej choroby spowodowanych stosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet w okresie okołomenopauzalnym, ale zwiększa się wraz z wiekiem.²⁸

Terapia wyłącznie estrogenowa

Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących wyłącznie estrogeny. Istnieją natomiast dowody sugerujące, że rozpoczęcie terapii wyłącznie estrogenowej na początku menopauzy może zmniejszyć ryzyko choroby niedokrwiennej serca.²⁹

Ryzyko udaru mózgu

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono jako dodatkowy punkt końcowy zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu u zdrowych kobiet stosujących ciągłą, skojarzoną terapię estrogenami skoniugowanymi i octanem medroksyprogesteronu. U kobiet niestosujących HTZ liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 lat szacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. U kobiet stosujących skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków wyniesie od 0 do 3 (najprawdopodobniej 1) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniej 4) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy również innych produktów leczniczych stosowanych w HTZ.³⁰

Zarówno skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa, jak i terapia wyłącznie estrogenowa wiążą się ze zwiększonym do 1,5 razy ryzykiem udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani z czasem od menopauzy, jednak ponieważ wyjściowe ryzyko udaru silnie zależy od wieku, całkowite ryzyko u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem.³¹

Inne stany wymagające obserwacji

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy utrzymuje się w dopuszczalnym zakresie wartości.³²

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego, szczególnie u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.³³

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematów leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne. Podobne zwiększenie aktywności AlAT obserwowano u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem, które jednocześnie stosowały produkty zawierające etynyloestradiol.³⁴

U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające inne estrogeny, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z wymienionymi schematami leczenia przeciwwirusowego.³⁵

Dodatkowe stany wymagające obserwacji

• Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek wymagają szczególnej obserwacji.
• Kobiety z zaburzeniami lub łagodną niewydolnością wątroby powinny być monitorowane.
• Pacjentki z żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie wymagają szczególnej uwagi.
• Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie HTZ, ponieważ podczas leczenia estrogenami opisywano rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki.
• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenia T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych T4 i T3 pozostają niezmienione.
• Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione.
• Stężenia innych białek osocza, takich jak angiotensynogen/renina, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina, mogą również ulec zwiększeniu.
• HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody na zwiększone ryzyko rozwoju otępienia u kobiet, które rozpoczęły ciągłą HTZ (złożoną lub wyłącznie estrogenową) po 65. roku życia.

Wymienione powyżej stany wymagają szczególnej uwagi podczas leczenia systemem transdermalnym Systen 50.³⁶

Należy pamiętać, że produktu leczniczego Systen 50 nie stosuje się w celu antykoncepcji.³⁷