Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Servenon 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Servenon

W ocenie bezpieczeństwa stosowania escytalopramu należy uwzględnić, że dla tego związku nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych. Wynika to z faktu, że badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne escytalopramu i cytalopramu przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil działania, co pozwala odnosić informacje dotyczące cytalopramu do escytalopramu.¹

Toksyczność kardiologiczna w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych escytalopramu i cytalopramu przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano istotne działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Po kilkutygodniowym podawaniu obu substancji w dawkach wywołujących ogólne działanie toksyczne, wykazano szkodliwe działanie na serce, które obejmowało zastoinową niewydolność serca. Istotne jest, że toksyczność kardiologiczna wydaje się być bardziej związana z maksymalnym stężeniem leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją określaną przez pole pod krzywą stężenia (AUC).²

Analizując dane dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego należy podkreślić, że maksymalne stężenie escytalopramu w osoczu, które nie powodowało działania toksycznego u zwierząt laboratoryjnych, było 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych u pacjentów podczas stosowania klinicznego. Jednocześnie wartość AUC escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż stwierdzone podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm obserwowanej kardiotoksyczności u szczurów prawdopodobnie wiąże się z silnym wpływem escytalopramu na aminy biogenne, który jest efektem wtórnym do pierwotnego działania farmakologicznego. Prowadzi to do niekorzystnych efektów hemodynamicznych, przede wszystkim do zmniejszenia przepływu w naczyniach wieńcowych i w konsekwencji do niedokrwienia. Niemniej jednak, dokładny mechanizm szkodliwego działania na serce u szczurów nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu wskazują, że opisywane efekty kardiotoksyczne nie wykazują korelacji z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu u szczurów prowadziło do zwiększenia stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach organizmu, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Jest to istotna obserwacja, ponieważ zmiany w najądrzach i płucach występowały przy ekspozycji na lek podobnej do tej, która występuje u ludzi. Należy jednak podkreślić, że to działanie niepożądane ustępowało po zakończeniu leczenia.⁵

Zjawisko nagromadzenia fosfolipidów (fosfolipidoza) obserwuje się u zwierząt doświadczalnych podczas stosowania wielu kationowych leków amfifilowych. Należy zaznaczyć, że dotychczas nie ustalono, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu escytalopramu na rozwój płodów przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne. Efekty te obejmowały zmniejszenie masy ciała płodu oraz przemijające opóźnienie kostnienia. Te niepożądane działania wystąpiły po ekspozycji na lek wyrażonej wartością AUC większą od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania escytalopramu u ludzi. Co istotne, w badaniach tych nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych płodu.⁷

Badania przeprowadzone w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji na escytalopram wyrażonej wartością AUC większą od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania leku u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na cytalopram w dawkach znacznie przekraczających stosowane u ludzi powoduje szereg niekorzystnych efektów związanych z rozrodczością, takich jak:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie liczby ciąż
• Zmniejszenie liczby implantacji zarodków
• Nieprawidłowości nasienia

Należy podkreślić, że w przypadku escytalopramu brak jest bezpośrednich danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu na płodność i parametry rozrodcze.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Podsumowując dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania escytalopramu, należy podkreślić, że większość obserwowanych działań niepożądanych występowała przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi. Dodatkowo, doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramu, jak i escytalopramu wskazują na brak korelacji pomiędzy efektami obserwowanymi w badaniach przedklinicznych a działaniem leków w praktyce klinicznej. Niemniej jednak, obserwacje te stanowią ważny element oceny profilu bezpieczeństwa escytalopramu i powinny być brane pod uwagę podczas stosowania leku Servenon u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka, szczególnie kardiologicznymi, oraz u kobiet w ciąży i okresie laktacji.